Gezielte Therapien für enzymatische Signalwege im Nervensystem
Enzyme sind natürliche Katalysatoren bzw. Proteine, die eine Vielzahl chemischer Reaktionen und Funktionen in Zellen erfüllen. Cu-haltige Enzyme sind wichtig für die Energieumwandlung und Synthese von Neurotransmittern – den chemischen Botenstoffen des Nervensystems. Um neue Zielstrukturen für Medikamente zu finden, wurde das EU-finanzierte Projekt ITCSCEN ins Leben gerufen. Es sollte zwei der wichtigsten Cu-enthaltenden Enzyme analysieren, die die Hydroxylierung neurologisch bedeutsamer Substrate katalysieren. Peptidylglycin alpha-hydroxylating Monooxygenase (PAM) und Dopamin-Beta-Monooxygenase (DBM) sind zweikernige Cu-Proteine, die zwei Cu-Atome enthalten. PAM katalysiert eine Änderung bei mehr als der Hälfte aller Peptid-Neurotransmitter, die Funktion und Lebensdauer erhöhen. DBM erfüllt viele Nervensystemfunktionen, zu denen auch die Katalyse der Umwandlung des Neurotransmitters Dopamin zum Neurotransmitter Noradrenalin gehört. Auf beiden Pfaden beginnt die Katalyse mit Cu-Reduktion und Sauerstoffaktivierung. Dies führt zu einer Folge von Reaktionen, einschließlich Wasserstoffabstraktion, Wasserbindung und Hydroxid-Übertragung auf das Substrat. Trotz intensiver Forschung sind die Wirkmechanismen bisher unklar. Wissenschaftler setzten eine Kombination von spektroskopischen und Rechenmethoden ein, um jeden Schritt in der Reaktion tiefgehend zu untersuchen. Die Analysen werteten die geometrischen und elektronischen Strukturen der Reaktantkomplexe, Übergangszustände, Reaktionszwischenprodukte und Produkte innerhalb der Enzymumgebung aus. Sie untersuchten auch die Auswirkungen von Konformationsänderungen auf Reaktionsmechanismen mit Hilfe von Computersimulationen. Die Ergebnisse von ITCSCEN haben wichtiges Licht auf die Wirkmechanismen von zwei zweikernigen Cu-Enzymen mit wichtigen Rollen in Nervensystemfunktionen geworfen. Das detaillierte Verständnis der Struktur und der Funktion der Komponenten entlang des Katalysepfads sollte die gezielte Medikamentenentwicklung für verheerende Nervensystemerkrankungen leiten.
Schlüsselbegriffe
Nervensystem, Enzym, Kupfer, Neurotransmitter, zweikernig
