Intervenire sui percorsi enzimatici del sistema nervoso
Gli enzimi sono i catalizzatori della natura, proteine che facilitano una miriade di reazioni chimiche nelle cellule e influenzano numerose differenti funzioni. Gli enzimi che contengono rame sono fondamentali per le trasformazioni dell’energia e la sintesi dei neurotrasmettitori, sostanze chimiche che mediano la trasduzione del segnale del sistema nervoso. Motivati dalla possibilità di trovare bersagli per nuovi farmaci, alcuni scienziati finanziati dall’UE hanno lanciato il progetto ITCSCEN. Ha studiato due dei più importanti enzimi contenenti rame che catalizzano l’idrossilazione dei substrati coinvolti nel funzionamento del sistema nervoso. La peptidilglicina α-monossigenasi (PAM) e la dopamina beta-monoossigenasi (DBM) sono proteine binucleari a rame che contengono due atomi di rame. La PAM catalizza una modificazione che aumenta funzionamento e longevità di oltre la metà di tutti i neurotrasmettitori peptidici. La DBM ha numerose funzioni nel sistema nervoso, tra cui catalizzare la conversione del neurotrasmettitore dopamina nel neurotrasmettitore norepinefrina. La catalisi in entrambi i pathway inizia con la riduzione del rame e l’attivazione dell’ossigeno. Ciò induce una serie di reazioni che includono astrazione dell’idrogeno, legame con l’acqua e trasferimento di idrossidi al substrato. Malgrado l’ampia ricerca i meccanismi di azione non sono chiari. Gli scienziati hanno utilizzato una combinazione di metodi spettroscopici e computazionali per studiare ogni fase della reazione in profondità. Le analisi hanno valutato le strutture geometrica ed elettronica dei complessi reattanti, gli stati di transizione, gli intermediati e i prodotti delle reazioni all’interno dell’ambiente enzimatico. Utilizzando simulazioni al computer si sono studiati anche gli effetti delle modifiche conformazionali sui meccanismi delle reazioni. I risultati di ITCSCEN hanno fatto importanti scoperte sui meccanismi di azione dei due enzimi binucleari a rame con importanti ruoli nel funzionamento del sistema nervoso. La comprensione dettagliata della struttura e del funzionamento dei componenti lungo il pathway della catalisi dovrebbe guidare lo sviluppo mirato di farmaci che combattano disturbi devastanti del sistema nervoso.
Parole chiave
Sistema nervoso, enzima, rame, neurotrasmettitori, binucleare
