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Generation of a new class of antiretrovirals targeting HIV-cellular cofactors interactions

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Eine neue Generation von HIV-Medikamenten

Die AIDS-Pandemie lässt keinen Zweifel am weiterhin bestehenden Bedarf an innovativen Behandlungen. Mit der Identifizierung neuartiger pharmazeutischer Ziele zur Eindämmung der HIV-Replikation wird nun hoffentlich die Größenordnung dieser Krise des Gesundheitswesens reduziert werden können.

Gesundheit

Schätzungen zufolge sind weltweit mehr als 30 Millionen Menschen mit HIV infiziert. Die einzigen Möglichkeiten, Ansteckungsrisiko und virale Replikation zu reduzieren, sind Prävention und so genannte antiretrovirale (ARV) Medikamente. Gegenwärtig gibt es 27 zugelassene Wirkstoffe, die die normale Funktion von HIV-Enzymen stören, welche zur Virusreplikation in den infizierten Zellen nötig sind. Jedoch ist das Virus in der Lage, durch Mutation von Enzymen dem Angriff des Immunsystems zu entgehen und arzneimittelresistente Stämme zu bilden. So muss kontinuierlich an der Entwicklung neuer Medikamente mit sehr unterschiedlichen Wirkmechanismen geforscht werden. In diesem Zusammenhang schlug das von der EU finanzierte Projekt HIVINNOV (Generation of a new class of antiretrovirals targeting HIV-cellular cofactors interactions) eine neue Klasse von antiretroviralen Arzneimitteln vor, die speziell auf die Virus–Wirt-Interaktion abzielen. Die Strategie der Wissenschaftler basierte auf zwei Molekülen, den Cofaktoren des Integrase-Enzyms und des Kapsidproteins (Capsid Protein, CA). Die Projektpartner trugen viel zur Enthüllung dieser Cofaktoren und deren Rolle im HIV-Replikationszyklus bei. So entwickelten sie kleine Moleküle, die die Integrase-LEDGF-Interaktion hemmen und sich durch starke antiretrovirale Aktivität auszeichnen. Die Resultate legten nahe, dass diese Moleküle die Integration des Virus in die Zielzellen und auch die Produktion infektiöser Partikel beeinflussen. Sie wurden am humanisierten Mausmodell der HIV-Infektion für diese neue ARV-Klasse in vivo validiert. Die Forscher beschrieben die Struktur des Cofaktors Transportin-SR2 und identifizierten Verbindungen, die seine Wechselwirkung mit dem CA blockieren können. Hier wurden vielversprechende Hits erzielt. Diese Moleküle werden nun auf ihre antiviralen Möglichkeiten untersucht. Zudem entdeckten die Partner eine neue Aufgabe des Hitzeschockproteins (Hsp90) bei der Steuerung der HIV-Reaktivierung aus der Latenz. Sie begründeten außerdem die Eignung des NGS-HIS-Mausmodells von HIV für die Validierung der Arzneimittelwirksamkeit gegen HIV bei oraler Arzneimittelverabreichung. HIVINNOV entwickelt eine neue Generation antiviraler Medikamente, die derzeitige Schwachstellen bei HIV-Medikamenten überwinden helfen. In gleicher Weise bedeutsam ist der Beitrag des Konsortiums zur Zulassung von Wirkstoffen in Ländern, die aktiv an Phase-II-Studien teilnehmen.

Schlüsselbegriffe

Wirkstoff gegen HIV, Anti-HIV-Medikament, Arzneimittel gegen HIV, medikamentenresistenter Stamm, HIVINNOV, Virus-Wirt-Interaktion, Integrase, Transportin

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