Los mecanismos moleculares de la enfermedad de Parkinson
La ubiquitinización es una modificación post-transcripcional que implica la unión de la ubiquitina, una pequeña proteína reguladora, a un sustrato proteico. La unión de la ubiquitina desencadena una cascada de señalización para iniciar la degradación de proteínas o alterar su localización celular o afectar su actividad y promover o prevenir las interacciones entre proteínas. La proteína parkin es una enzima que ubiquitina la mitofusina, una proteína localizada en la mitocondria y en el retículo endoplasmático (RE) que mantiene unidos estos dos componentes celulares. Los socios del proyecto financiado por la Unión Europea MITOFUSIN-PD se centraron en el estudio del papel de la proteína parkin en la regulación de la interacción entre la mitocondria y el RE. La ubiquitinización y la desubiquitinización equilibradas de la mitofusina podrían proporcionar un mecanismo de control reversible de la interacción entre el RE y la mitocondria. Por tanto, los socios del proyecto se propusieron identificar la proteína que tiene una acción opuesta a la enzima parkin en la ubiquitinización de la mitofusina. Los investigadores descubrieron que el grado de interacción entre el RE y la mitocondria disminuye en células deficientes para la parkin. En estas células también disminuyó la transferencia de Ca2+ entre el RE y la mitocondria, que es consecuencia funcional de la interacción entre estos dos orgánulos celulares. Esta alteración modificó la señalización del Ca2+ y afectó al procesamiento, el plegamiento y la exportación adecuada de las proteínas que se sintetizan en el RE y que son necesarias para la supervivencia de la célula. Por otro, lado, los investigadores analizaron una biblioteca de enzimas de desubiquitinización con el objetivo de identificar enzimas que podrían tener una acción opuesta a la de la proteína parkin en la ubiquitinización de la mitofusina. Se encontraron cinco potenciales candidatos cuya expresión afectó al estado estable de la mitofusina y a los niveles de mitofusina ubiquitinada. En concreto, la disminución de la enzima de desubiquitinización Usp8 motivó una reducción de los niveles de proteína mitofusina y mejoró la fisión de la mitocondria. Las enzimas de desubiquitinización se están posicionando como unos candidatos muy atractivos para terapia farmacológica. Es más, ya se han aprobado ensayos clínicos para inhibidores específicos de estas enzimas para la terapia frente al cáncer. De manera parecida, los inhibidores o promotores de la desubiquitinización pueden ser beneficiosos para el tratamiento de pacientes con Parkinson.
