Mechanizmy cząsteczkowe leżące u podstaw choroby Parkinsona
Ubikwitynacja to potranslacyjna modyfikacja, która polega na przyłączeniu małego białka regulatorowego, ubikwityny, do substratu. Dodanie ubikwityny może być sygnałem do rozpoczęcia degradacji białka lub do zmiany lokalizacji komórkowej; może też wpływać na aktywność białek, promować interakcje między nimi lub im zapobiegać. Parkin jest enzymem aktywującym ubikwitynację mitofuzyny, tj. białka opiekuńczego retikulum endoplazmatycznego (ER) i mitochondrium, co zbliża mitochondria do ER. Projekt (MITOFUSIN-PD) finansowany ze środków UE koncentruje się na roli parkinu w regulacji interakcji między mitochondrium a ER. Zrównoważona ubikwitynacja i deubikwitynacja mitofuzyny może stanowić zwrotny mechanizm kontroli interakcji mitochondrium-ER. Dlatego celem projektu było rozpoznanie białka znoszącego aktywność parkinu w procesie ubikwitynacji mitofuzyny. Naukowcy stwierdzili, że stopień oddziaływania ER na mitochondrium jest mniejszy w komórkach z niedoborem parkinu. Funkcjonalny odpowiednik interakcji ER-mitochondrium, złożony z transferu Ca2+ pomiędzy oboma przedziałami był zmniejszony w tych samych komórkach. Taki rodzaj zakłócenia modyfikował sygnalizację Ca2+ i wpływał na przetwarzanie, zwijanie i właściwy eksport białek syntetyzowanych na ER, niezbędnych do przeżycia komórki. Naukowcy przestudiowali bibliotekę enzymów aktywujących deubikwitynację w celu rozpoznania enzymów potencjalnie znoszących aktywność parkinu w procesie ubikwitynacji mitofuzyny. Zidentyfikowali 5 takich substancji, których ekspresja wpływała na stabilność mitofuzyny i poziomy ubikwitynacji. W szczególności obniżenie aktywności enzymu Usp8 aktywującego deubikwitynację powodowało obniżenie poziomów białka mitofuzyny oraz zwiększenie rozszczepienia mitochondriów. Enzymy aktywujące deubikwitynację stają się atrakcyjnymi kandydatami do terapii farmakologicznych. Badania kliniczne nad specyficznymi inhibitorami tych enzymów już zostały zatwierdzone w terapii nowotworowej. Na podobnej zasadzie inhibitory lub aktywatory deubikwitynacji mogą okazać się pomocne w leczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona.
