Les mécanismes moléculaires de la maladie de Parkinson
L'ubiquitination est une modification post-synthèse qui inclut l'attachement d'une petite protéine régulatrice, l'ubiquitine, à une protéine de substrat. L'addition de l'ubiquitine peut signaler le début de la dégradation des protéines ou de l'altération de leur emplacement cellulaire ou peut affecter leur activité et empêcher toutes interactions protéiques. La parkine est une enzyme qui ubiquitine la mitofusine, une protéine résidente du réticulum endoplasmique (RE) et des mitochondries, qui sert de connexion entre les mitochondries et le RE. Le projet MITOFUSIN-PD, financé par l'UE, s'est concentré sur le rôle de la parkine dans la régulation de l'interaction entre les mitochondries et le RE. L'ubiquitination et la désubiquitination équilibrées de la mitofusine pourraient servir de mécanisme réversible pour contrôler l'interaction entre les mitochondries et le RE. Par conséquent, le projet cherchait à identifier la protéine qui oppose la parkine à l'ubiquitination de la mitofusine. Les chercheurs ont découvert que le degré d'interaction entre le RE et les mitochondries est réduit dans les cellules dépourvues de parkine. La contrepartie fonctionnelle de l'interaction RE-mitochondrie impliquant le transfert de Ca2+ entre les deux compartiments a été réduite dans ces mêmes cellules. Cette perturbation a donc modifié la signalisation Ca2+ ainsi que le traitement, le repliement et l'exportation des protéines synthétisées dans le RE et nécessaires à la survie cellulaire. Les chercheurs ont procédé au criblage d'une base de données d'enzymes de désubiquitination pour l'identification d'enzymes capables d'opposer la parkine dans l'ubiquitination de la mitofusine. Ils ont découvert cinq «cibles» potentielles, dont l'expression affectait l'état stable de la mitofusine et les taux d'ubiquitination. Plus particulièrement, la régulation à la baisse de l'enzyme de désubiquitination Usp8 a entraîné une diminution des taux de protéines de mitofusine et a renforcé la fission de mitochondries. Les enzymes de désubiquitination apparaissent comme des candidats thérapeutiques très intéressants. Les tests cliniques pour des inhibiteurs spécifiques de ces enzymes ont déjà été approuvés dans les traitements anti-cancéreux. De plus, les inhibiteurs ou les activateurs de désubiquitination peuvent être bénéfiques dans le traitement des patients atteints de la maladie de Parkinson.
