I meccanismi molecolari della malattia di Parkinson
L’ubiquitinazione è una modifica successiva alla sintesi che comporta l’aggiunta della piccola proteina regolatoria ubiquitina a una proteina di substrato. L’aggiunta dell’ubiquitina può determinare l’inizio del deterioramento delle proteine, l’alterazione della loro posizione cellulare o influire sulla loro attività e promuovere o prevenire le interazioni proteiche. La parkina è l’enzima che esegue l’ubiquitinazione della mitofusina, una proteina residente nei mitocondri e nel reticolo endoplasmatico e che li collega tra loro. Il progetto MITOFUSIN-PD, finanziato dall’UE, ha concentrato la sua attenzione sul ruolo della parkina nella regolazione dell’interazione tra mitocondri e reticolo endoplasmatico. Il bilanciamento dell’ubiquitinazione e della de-ubiquitinazione della mitofusina può fornire un meccanismo reversibile per controllare l’interazione tra reticolo endoplasmatico e mitocondri, di conseguenza, il progetto ha cercato di identificare la proteina che si oppone alla parkina nell’ubiquitinazione della mitofusina. I ricercatori hanno scoperto che nelle cellule carenti di parkina il livello di interazione tra il reticolo endoplasmatico e i mitocondri è ridotto. Nelle stesse cellule risulta minore anche la controparte funzionale dell’interazione tra reticolo endoplasmatico e mitocondri, cioè il trasferimento di Ca2+ tra i due compartimenti. Questo danneggiamento modifica la segnalazione Ca2+ e influisce sulla trasformazione, il ripiegamento e l’esportazione appropriati delle proteine necessarie per la sopravvivenza cellulare che vengono sintetizzate nel reticolo endoplasmatico. Il team ha eseguito lo screening di una libreria di enzimi di de-ubiquitinazione, per identificare enzimi che potrebbero opporsi alla parkina nell’ubiquitinazione della mitofusina, scoprendo cinque potenziali candidati la cui espressione influisce sullo stato stabile della mitofusina e sui livelli ubiquitinati. In particolare, la sottoregolazione dell’enzima di de-ubiquitinazione Usp8 ha determinato una riduzione dei livelli della proteina mitofusina e una maggiore fissione dei mitocondri. Gli enzimi di de-ubiquitinazione stanno rivelandosi candidati molto interessanti per la terapia farmacologica. I test clinici degli inibitori specifici di questi enzimi sono già stati approvati nella terapia oncologica e allo stesso modo gli inibitori o gli attivatori della de-ubiquitinazione potranno essere utili nel trattamento dei pazienti affetti dalla malattia di Parkinson.
Parole chiave
Malattia di Parkinson, mitocondri, ubiquitinazione, parkina, mitofusina
