Neues zu molekularen Mechanismen der Parkinson-Krankheit
Die Ubiquitinierung ist eine posttranslationale Modifikation (Veränderung bereits translatierter Proteine), bei der das kleine regulatorische Protein Ubiquitin an ein Substratprotein angehängt wird. Durch Bindung von Ubiquitin kann der Abbau von Proteinen eingeleitet, deren zelluläre Position bzw. Aktivität verändert oder auch ihre Interaktion gefördert oder verhindert werden. Das Enzym Parkin ubiquitiniert Mitofusin, ein in Mitochondrien und endoplasmatischem Retikulum (ER) lokalisiertes Protein, das die Verbindung zwischen Mitochondrien und ER herstellt. Das EU-finanzierte Projekt MITOFUSIN-PD untersuchte, inwieweit Parkin die Interaktion zwischen Mitochondrien und ER reguliert. Mit der gesteuerten Ubiquitinierung und Deubiquitinierung von Mitofusin bietet sich ein reversibler Mechanismus an, mit dem die Interaktion zwischen ER und Mitochondrien reguliert werden könnte. Das Projekt zielte folglich darauf ab, das Protein zu identifizieren, das Parkin bei der Ubiquitinierung von Mitofusin gegensteuert. Die Forscher stellten fest, dass die Interaktion zwischen ER und Mitochondrien bei Parkin-defizienten Zellen reduziert ist, was auch für den funktionellen Gegenspieler dieser Interaktion in den Zellen gilt – den Ca2+-Transfer zwischen beiden Kompartimenten. Diese Störung veränderte den Ca2+-Signalweg und beeinträchtigte Synthese, Faltung und ordnungsgemäßen Abtransport von Proteinen, die am ER synthetisiert werden und zelluläres Überleben gewährleisten. Die Forscher analysierten eine Bibliothek deubiquitinierender Enzyme, um Gegenspieler für Parkin bei der Ubiquitinierung von Mitofusin zu finden. Darunter waren fünf potentielle Hits, deren Expression Mitofusin in der stationären und ubiquitinierten Phase verändert. Insbesondere die Herunterregulierung des Deubiquitinierungsenzyms Usp8 reduzierte die Mitofusinkonzentration und förderte die mitochondriale Fission. Deubiquitinierende Enzyme stellten sich als sehr attraktive Zielstrukturen dar. Klinische Studien zu spezifischen Inhibitoren dieser Enzyme wurden bereits für die Krebstherapie genehmigt, und in ähnlicher Weise könnten Inhibitoren oder Aktivatoren der Deubiquitinierung Parkinson-Patienten zugute kommen.
