Des cellules souches pluripotentes pour des conditions cardiaques
Le syndrome du QT long (LQTS) est un trouble cardiaque héréditaire ou acquis prédisposant des individus affectés à des arythmies cardiaques fatales. Les patients atteints de LQTS ont retardé la repolarisation ventriculaire, enregistrée comme un intervalle de QT prolongé sur leurs électrocardiogrammes. La majorité des cas génétiques de LQTS résulte de mutations dans des gènes de canaux potassium voltage-dépendants. La mutation dans le KCNQ1 provoque le LQT1, et la mutation dans le KCNH2 provoque le LQT2. Les CSPhi de LQT1- et LQT2 possèdent le phénotype de la maladie et peuvent être utilisés pour comprendre les mécanismes moléculaires de ce syndrome. Le projet HPSCLQT («Human pluripotent stem cells for modeling and correcting long-QT syndrome»), financé par l'UE, a étudié les LQT1- et LQT2 provoquant les mutations. Des scientifiques du projet ont réussi à corriger les mutations au niveau des CSPhi dérivées de patients à l'aide d'une approche de ciblage de gènes fondée sur la recombinaison homologue. Ils ont étudié les propriétés électrophysiologiques des cardiomyocytes dérivés et ont découvert que la mutation LQT2 est liée au phénotype électrophysiologique. Après quoi, les chercheurs ont testé la réaction pharmacologique des cardiomyocytes dérivés aux molécules spécifiques. La mutation causant le LQT2 a renforcé la sensibilité aux médicaments, en stimulant probablement le risque arhythmogène chez les patients touchés. Ultérieurement, l'équipe a introduit la lésion génétique LQT2 dans les cellules souches embryonnaires humaines (CSEH). Cibler la mutation dans les CSEH a confirmé la causalité d'un défaut génétique spécifique. À l'aide de lignes isogènes LQT2, il a également été possible d'étudier le mécanisme moléculaire de l'action de cette mutation. Le mécanisme pathologique inclut un défaut au niveau du trafic du canal muté, avec une implication potentielle de protéasomes dans l'élimination de la protéine défective. L'approche scientifique utilisée dans HPSCLQT a prouvé une corrélation spécifique génotype-phénotype. Pour la première fois, les preuves ont démontré que les paires isogènes sont essentielles pour l'interprétation importante d'une condition cardiaque génétique. De nouveaux modèles cellulaires humains LQTS offrent également d'importants systèmes in vitro avec des applications potentielles pour la découverte des médicaments, la pharmacologie de la sécurité des médicaments et des études sur la sensibilité des médicaments.
Mots‑clés
Cellules souches pluripotentes, condition cardiaque, arythmies, syndrome du QT long, paires isogènes
