Células madre pluripotentes para el tratamiento de enfermedades cardíacas
El síndrome de QT largo (SQTL) es una enfermedad cardíaca hereditaria o adquirida que predispone a los individuos afectados a padecer arritmias cardíacas potencialmente mortales. Los pacientes con SQTL presentan una repolarización ventricular retardada, detectada como un intervalo QT largo en sus electrocardiogramas. La mayoría de los casos congénitos de SQTL resultan de mutaciones en diferentes genes que codifican para los canales de potasio dependientes de voltaje. La mutación en el gen KCNQ1 causa el síndrome QTL1 y la mutación en el gen KCNH2 causa el síndrome QTL2. Las hiPSC derivadas de pacientes con QTL1 o con QTL2 presentan el fenotipo de la enfermedad y pueden ser empleadas para comprender los mecanismos moleculares de este síndrome. Con el fin de estudiar las mutaciones responsables del QTL1 y del QTL2, se inició el proyecto financiado por la Unión Europea «Human pluripotent stem cells for modeling and correcting long-QT syndrome» (HPSCLQT). Los investigadores lograron corregir con éxito las mutaciones en hiPSC derivadas de pacientes empleando una técnica de modificación genética dirigida basada en recombinaciones homólogas. También estudiaron las propiedades electrofisiológicas de cardiomiocitos derivados y descubrieron que la mutación responsable del QTL2 está relacionada con el fenotipo electrofisiológico. Seguidamente, los investigadores probaron la respuesta farmacológica de cardiomiocitos derivados frente a moléculas específicas. La mutación responsable del QTL2 incrementó la sensibilidad farmacológica, aumentando probablemente el riesgo de padecer arritmias en pacientes afectados por este síndrome. Finalmente, los socios del proyecto indujeron la alteración genética responsable del QTL2 en células madre embrionarias humanas (hESC). La modificación específica de la mutación en las hESC confirmó la implicación de un defecto genético específico. También fue posible estudiar el mecanismo molecular de acción de esta mutación empleando líneas isogénicas QTL2. El mecanismo patológico incluye un defecto en el transporte de cationes en los canales alterados, con la potencial participación de proteosomas en la eliminación de la proteína defectuosa. El método experimental empleado por los socios del proyecto HPSCLQT confirmó la existencia de una correlación específica entre genotipo y fenotipo. Además, se han proporcionado indicios que apuntan a que los pares isogénicos son esenciales para una interpretación correcta de un enfermedad cardíaca congénita. Los nuevos modelos de células SQTL humanas también constituyen un importante sistema in vitro con potenciales aplicaciones en el descubrimiento de fármacos, en la seguridad farmacológica y en estudios de sensibilidad farmacológica.
Palabras clave
Células madre pluripotentes, enfermedad cardíaca, arritmias, síndrome de QT largo, pares isogénicos
