Pluripotencjalne komórki macierzyste w leczeniu chorób serca
Zespół długiego QT (LQTS) to wrodzona lub nabyta choroba serca predysponująca osoby nią dotknięte do śmiertelnych arytmii serca. U pacjentów cierpiących na LQTS obserwuje się opóźnioną repolaryzację komór, widoczną na zapisach elektrokardiograficznych jako wydłużenie odstępu QT. Większość genetycznych przypadków LQTS jest rezultatem mutacji genów zależnych od potencjału kanałów potasowych. Mutacja genu KCNQ1 powoduje LQT1, natomiast genu KCNH2 – LQT2. hiPSCs typowe dla LQT1 i LQT2 posiadają fenotyp choroby i mogą posłużyć do zrozumienia mechanizmów molekularnych tego zespołu. W ramach finansowanego przez UE projektu "Human pluripotent stem cells for modeling and correcting long-QT syndrome" (HPSCLQT) zbadano mutacje wywołujące LQT1 i LQT2. Zespół projektu z powodzeniem skorygował mutacje w uzyskanych od pacjenta hiPSC, korzystając z celowania genowego opartego na rekombinacji homologicznej. Zbadano właściwości elektrofizjologiczne pochodnych kardiomiocytów i odkryto, że mutacja LQT2 związana jest z fenotypem elektrofizjologicznym. Następnie przetestowano reakcję farmakologiczną pochodnych kardiomiocytów na określone cząsteczki. Mutacja wywołująca LQT2 zwiększyła czułość na lek, prawdopodobnie wzmagając ryzyko arytmogenne u pacjentów. Na koniec zespół wprowadził genetyczną zmianę patologiczną LQT2 do embrionalnych komórek macierzystych człowieka (hESC). Celowanie w mutację w komórkach hESC potwierdziło przyczynowość określonego defektu genetycznego. Dzięki wykorzystaniu linii izogenicznych LQT2 możliwe stało się zbadanie molekularnego mechanizmu działania tej mutacji. Mechanizm patologiczny obejmuje defekt ruchu w zmutowanym kanale, przy potencjalnym zaangażowaniu proteasomów w klirens wadliwego białka. Podejście naukowe zastosowane w projekcie HPSCLQT dowiodło swoistej korelacji między genotypem a fenotypem. Po raz pierwszy dostarczono dowodów na to, że pary izogeniczne mają decydujące znaczenie w sensownej interpretacji genetycznej choroby serca. Nowe modele ludzkich komórek LQTS także oferują ważne systemy in vitro o potencjalnych zastosowaniach w procesie odkrywania nowych leków, bezpieczeństwie farmakologii i badaniach nad skutecznością leków.
Słowa kluczowe
Pluripotencjalne komórki macierzyste, choroba serca, arytmia, zespół długiego QT, pary izogeniczne
