Pluripotente Stammzellen für Herzpatienten
Das Long-QT-Syndrom (LQTS) ist eine angeborene oder erworbene Herzerkrankung und erhöht das Risiko für tödliche Herzrhythmusstörungen. Bei LQTS kommt es zur Verzögerung der ventrikulären Repolarisation, die sich als verlängerte QT-Zeit im Elektrokardiogramm darstellt. Den meisten genetisch bedingten Fällen von LQTS liegen Mutationen in Genen zugrunde, die für spannungsabhängige Kaliumkanäle kodieren. KCNQ1-Mutationen verursachen LQT1, KCNH2-Mutationen hingegen LQT2. LQT1- und LQT2-hiPSC weisen phänotypische Charakteristika auf, die die Analyse der molekularen Mechanismen dieses Syndroms erlauben. Das EU-finanzierte Projekt "Human pluripotent stem cells for modeling and correcting long-QT syndrome" (HPSCLQT) untersuchte die auslösenden Mutationen für LQT1 und LQT2. Die Projektforscher korrigierten mittels Gen-Targeting und homologer Rekombination erfolgreich Mutationen in patientenderivierten hiPSC. Eine Analyse der elektrophysiologischen Eigenschaften von derivierten Kardiomyozyten ergab, dass die LQT2-Mutation mit dem elektrophysiologischen Phänotyp assoziiert ist. Dann untersuchten die Forscher die pharmakologische Reaktion dieser Kardiomyozyten auf bestimmte Moleküle. Da die LQT2-auslösende Mutation die Sensitivität gegenüber unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen erhöht, erhöht sich dadurch möglicherweise auch das arrhythmogene Risiko der Betroffenen. Schließlich wurden humane embryonale Stammzellen (hESC) mit der genetischen Läsion für LQT2 generiert. Eine Mutationsanalyse bei den hESC bestätigte dann die Kausalität eines bestimmten genetischen Defekts. An LQT2-isogenen Linien wurde auch untersucht, was diese Mutation auf molekularer Ebene bewirkt. Einer der pathologischen Mechanismen ist ein Transportdefekt im mutierten Kanal, mit einer möglichen Beteiligung von Proteasomen am Abtransport des defekten Proteins. Der wissenschaftliche Ansatz von HPSCLQT bestätigte eine spezifische Genotyp-Phänotyp-Korrelation, und belegte erstmals, dass isogene Paare für eine zuverlässige Diagnose einer genetisch bedingten Herzerkrankung entscheidend sind. Neue humane LQTS-Zellmodelle sind auch die Grundlage für In-vitro-Systeme mit Anwendungsmöglichkeiten in der Wirkstoffforschung, Arzneimittelsicherheit, Pharmakologie und Studien zur Wirkstoffsensitivität.
