Cellule staminali pluripotenti per i disturbi cardiaci
La sindrome del QT lungo (LQTS) è un disturbo cardiaco ereditario o acquisito che predispone le persone colpite ad aritmie cardiache fatali. I pazienti affetti da LQTS presentano una ritardata ripolarizzazione ventricolare, registrata sui loro elettrocardiogrammi come un prolungato intervallo QT. La maggior parte dei casi congeniti di LQTS dipendono da mutazioni nei geni del canale del potassio voltaggio-dipendente. La mutazione in KCNQ1 causa LQT1, mentre la mutazione in KCNH2 causa LQT2. Le cellule LQT1- e LQT2-hiPSC possiedono il fenotipo della malattia e sono utilizzabili per comprendere i meccanismi molecolari di questa sindrome. Il progetto HPSCLQT (“Human pluripotent stem cells for modeling and correcting long-QT syndrome”), finanziato dall’UE, ha studiato le mutazioni che causano LQT1 e LQT2. Gli scienziati impegnati nel progetto sono riusciti a correggere le mutazioni in hiPSC ottenute da pazienti mediante un approccio di somministrazione mirata di geni basato su ricombinazione omologa. Hanno studiato le proprietà elettrofisiologiche di cardomiociti derivati e hanno scoperto che la mutazione LQT2 è legata al fenotipo elettrofisiologico. Dopo tale scoperta, i ricercatori hanno testato la reazione farmacologica di cardiomiociti derivati in molecole specifiche. La mutazione che causa LQT2 ha aumentato la sensibilità al farmaco, forse potenziando il rischio aritmogeno nei pazienti interessati. Infine, il team ha introdotto la lesione genetica LQT2 in cellule staminali embrionali umane (hESC). Prendendo a bersaglio la mutazione nelle hESC, è stata confermata la causalità di un difetto genetico specifico. Utilizzando linee isogeniche LQT2, è divenuto possibile anche studiare il meccanismo molecolare dell’azione di tale mutazione. Il meccanismo patologico include un difetto di traffico nel canale mutato, con il possibile coinvolgimento di proteosomi nella rimozione della proteina difettosa. Il metodo scientifico adottato in HPSCLQT ha dimostrato una specifica correlazione tra genotipo e fenotipo. Per la prima volta, è stato comprovato che le coppie isogeniche sono essenziali per interpretare in modo significativo una patologia cardiaca genetica. Nuovi modelli di cellule LQTS umane offrono anche importanti sistemi in vitro, con potenziali applicazioni nella scoperta di farmaci, nella farmacologia sulla sicurezza dei farmaci e negli studi sulle sensibilità ai farmaci.
Parole chiave
Cellule staminali pluripotenti, disturbi cardiaci, aritmie, sindrome del QT lungo, coppie isogeniche
