Le contrôle de la qualité génétique au cours de la division cellulaire
L'instabilité chromosomique au cours de la réplication peut être causée par des génotoxines chimiques. Cependant, les erreurs de division cellulaire deviennent plus courantes avec l'âge et en cas de cancer. Les cellules normales disposent d'un mécanisme de réponse à l'altération de l'ADN qui les aide à réparer les erreurs qui peuvent survenir lorsque le chromosome produit une copie de lui-même. La réplication implique de dérouler la double hélice d'ADN pour en faire deux brins. Des nucléotides sont rajoutés au niveau de la fourche ou de l'origine de réplication. Le projet REPTRA («Mechanisms coordinating chromosome replication with transcription») a suivi les mécanismes de point de contrôle responsables de la stabilité des fourches et la réponse du point de contrôle de l'altération de l'ADN au stress mécanique induit au niveau de l'enveloppe nucléaire. Les chercheurs ont utilisé une levure de réplication et des cellules de mammifères dans un ensemble d'approches utilisant la mécanique, la génomique, la génétique et la biologie cellulaire. Parmi les essais principaux, la technologie de ChIP-on-chip qui permet de suivre les liaisons entre protéines a été utilisée pour comparer les souches de type sauvage et mutantes en situation de stress de réplication. Le blocage de fourche de réplication sur une erreur de réplication de l'ADN génère un signal d'altération qui active, entre autres, les protéines mec1 (protéine kinase sérine/thréonine) et kinase Rad53. THO/TREX est un autre complexe impliqué dans les réplications défectueuses et les chercheurs ont cherché une sous-unité de ce complexe, HyPerRecombination (HPR)1. Les résultats ont montré une augmentation de HPR1 dans les souches défectueuses en point de contrôle. Les résultats du travail sur mec1 dans les cellules humaines à l'aide d'une nouvelle technique d'imagerie avancée ont été publiés dans la revue Cell. Une autre réponse aux dommages étudiée porte sur la protéine kinase liée à ATM-Rad3 (ATR). Les forces mécaniques dues au stress sur les membranes nucléaires activent ATR, qui fait partie d'une réponse mécanique intégrée couplant une signalisation induite par l'enveloppe nucléaire avec des changements épigénétiques au sein du noyau. Les résultats du projet REPTRA pourraient avoir des implications importantes. Lorsqu'ils sont activés, les gènes pouvant causer des cancers, les oncogènes, entraînent une transcription massive, la réplication et un stress mécanique. Une meilleure connaissance des mécanismes à l'œuvre pourrait aboutir à des thérapies de prévention des réarrangements géniques et du cancer.
