Genetyczna kontrola jakości w dzielących się komórkach
Niestabilność chromosomu podczas replikacji może być skutkiem działania chemicznych genotoksyn. Jednakże pomyłki w podziałach komórkowych stają się częstsze wraz z wiekiem i nowotworzeniem. Prawidłowe komórki mają mechanizm odpowiedzi na uszkodzenia DNA celem naprawy błędów, gdy chromosom ulega samopowieleniu. Replikacja obejmuje rozplecenie podwójnej helisy DNA, tak aby utworzyły się dwie nici. Nukleotydy są dodawane w widełkach replikacyjnych. Uczestnicy projektu "Mechanisms coordinating chromosome replication with transcription" (REPTRA) prześledzili najważniejsze mechanizmy odpowiedzialne za stabilność widełek i uszkodzenia DNA powstające pod wpływem stresu mechanicznego w błonie jądra komórkowego. Naukowcy badali pączkujące (replikujące się) drożdże i komórki ssaków różnymi metodami mechanicznymi, genomicznymi, genetycznymi i biologii komórki. Wśród głównych metod oznaczania użyto technologii śledzenia wiązania białek "ChIP-on-chip" do porównania typu dzikiego i odmian zmutowanych w warunkach stresu replikacyjnego. Zatrzymanie się widełek replikacyjnych na błędzie replikacji DNA generuje sygnał uszkodzenia, który aktywuje różne białka, w tym mec1 (białkową kinazę serynowo-treoninową) oraz kinazę Rad53. Innym kompleksem obecnym w przypadku błędów replikacji jest THO/TREX. Badacze poszukiwali podjednostki tego kompleksu – HyPerRecombination (HPR)1. Wyniki pokazały, że poziom HPR1 zwiększał się w otoczeniu uszkodzonych łańcuchów. Wyniki prac nad mec1 w komórkach ludzkich, prowadzonych z użyciem nowej zaawansowanej techniki obrazowania, zostały opublikowane w czasopiśmie naukowym Cell. Inna badana odpowiedź na uszkodzenia obejmuje białkową kinazę ATM-Rad3. Siły mechaniczne, spowodowane stresem na powierzchni błon jądrowych, aktywują białkową kinazę ATM-Rad3, która jest częścią zintegrowanej odpowiedzi mechanicznej, sprzęgającej sygnały wywołane przez błonę jądra komórkowego ze zmianami epigenetycznymi w jego obrębie. Z wyników projektu REPTRA będzie można wyciągnąć bardzo wartościowe wnioski. Po aktywacji geny potencjalnie odpowiedzialne za nowotworzenie, zwane onkogenami, wywołują znaczny stres transkrypcyjny, replikacyjny i mechaniczny. Wzrastająca wiedza na temat mechanizmów tych procesów może przełożyć się na terapie zapobiegające przegrupowaniom genów i nowotworzeniu.
