Il controllo della qualità genetica nelle cellule che si dividono
L’instabilità dei cromosomi durante la replicazione può verificarsi come risultato di genotossine chimiche. Ma gli errori nella divisione cellulare diventano più comuni con invecchiamento e cancro. Le cellule normali hanno un meccanismo di risposta al danno del DNA che le aiuta a riparare agli errori quando il cromosoma crea una copia di se stesso. La replicazione prevede l’apertura della doppia elica del DNA per creare due filamenti. I nucleotidi si aggiungono alla forchetta di replicazione (origine della replicazione). Il progetto REPTRA (“Mechanisms coordinating chromosome replication with transcription”) ha seguito i meccanismi dei checkpoint responsabili della stabilità della forchetta e la risposta dei checkpoint da danno del DNA allo stress indotto sulla membrana nucleare. I ricercatori hanno studiato lievito gemmante (replicante) e cellule mammifere utilizzando una serie di approcci meccanicistici, genomici, genetici e di biologia cellulare. Tra le varie analisi è stata utilizzata la tecnologia ChIP-on-chip, nella quale si possono tracciare i legami delle proteine, per confrontare ceppi wild type e mutanti sottoposti a stress da replicazione. La forchetta di replicazione che si blocca per un errore di replicazione del DNA genera un segnale di errore che attiva, tra le altre proteine, mec1 (serina/treonina protein-chinasi) e Rad53 chinasi. Un altro complesso coinvolto nei difetti di replicazione è THO/TREX, e i ricercatori hanno cercato una subunità di questo complesso, HPR1 (HyPerRecombination). I risultati hanno mostrato che HPR1 cresceva nei ceppi difettosi di checkpoint. I risultati del lavoro su mec1 nelle cellule umane, che ha utilizzato una nuova tecnica di imaging avanzato, sono stati pubblicati sulla rivista Cell. Un’altra risposta al danno esaminata coinvolge la protein chinasi ATR (ATM-Rad3-related). Le forze meccaniche dovute allo stress sulle membrane nucleari attivano ATR, che fa parte di una risposta meccanica integrata che abbina segnalazione indotta dalla membrana e modifiche epigenetiche all’interno del nucleo. Le implicazioni delle scoperte di REPTRA potrebbe essere di grande portata. Una volta attivati, i geni con il potenziale di causare il cancro, gli oncogeni, provocano un enorme stress di trascrizione, replicazione e meccanico. Maggiori conoscenze sui meccanismi coinvolti potrebbero tradursi in terapie per prevenire modifiche geniche e cancro.
