El control de calidad genético de las células en división
La inestabilidad cromosómica durante la replicación puede ocurrir como resultado de la acción de genotoxinas químicas. Sin embargo, los errores en la división celular son más frecuentes durante el envejecimiento y en el cáncer. En condiciones normales, las células presentan un mecanismo de respuesta al daño en el ADN que ayuda a reparar errores cuando los cromosomas se duplican. La replicación implica el desenrollamiento y la apertura de la doble hélice de ADN para dar lugar a dos hebras. Los nucleótidos se incorporan en la horquilla u origen de replicación. Los socios del proyecto financiado por la Unión Europea «Mechanisms coordinating chromosome replication with transcription» (REPTRA) descifraron los mecanismos de control responsables tanto de la estabilidad de la horquilla de replicación como de la respuesta del punto de control del daño en el ADN frente a estrés mecánico inducido en la envoltura nuclear. Para tal fin, los investigadores emplearon células de levadura en gemación (es decir, en replicación) y células de mamífero y toda una serie de métodos mecanicistas, genómicos, genéticos y de biología celular. Entre las principales técnicas, se empleó la tecnología ChIP-on-chip, donde la unión de proteínas puede ser objeto de seguimiento, para comparar cepas de levadura silvestre con cepas de levadura mutante ante estrés de replicación. El bloqueo de la horquilla de replicación debido a errores en la replicación del ADN genera una señal de daño que activa, entre otras, a las quinasas mec1 (proteína quinasa serina/treonina) y Rad53. Los investigadores también estudiaron la subunidad HyPerRecombination (HPR)1 del complejo THO/TREX, otro complejo asociado a defectos de replicación. Los resultados mostraron que la presencia de la subunidad HPR1 aumentó en cepas defectuosas para el punto de control del daño en el ADN. Los resultados del estudio de la proteína quinasa mec1 en células humanas empleando una nueva y avanzada técnica para la obtención de imágenes han sido publicados en la revista Cell. Otra respuesta al daño estudiada implica la participación de la proteína quinasa relacionada con Rad3 y ATM (ATR). Las fuerzas mecánicas debidas al estrés en las membranas nucleares activan la ATR, que es parte de una respuesta mecánica integral que acopla la señalización del daño en el ADN inducida por la envoltura nuclear con cambios epigenéticos dentro del núcleo. Los descubrimientos del proyecto REPTRA podrían tener implicaciones de gran calado. Cuando están activados, los genes con potencial cancerígeno (denominados oncogenes) dan lugar a una transcripción masiva, así como a estrés mecánico y de replicación. Un mayor conocimiento sobre los mecanismos implicados con estos fenómenos podría ser traducido en terapias para prevenir la reorganización cromosómica y el cáncer.
