Senescencia y cáncer
Las células han evolucionado para responder a señales de daño celular por medio de mecanismos celulares intrínsecos específicos denominados puntos de control. Dependiendo de la duración de la señal y del grado de daño, la senescencia celular puede prevalecer sobre la muerte celular, o viceversa. Estos fenómenos celulares son de gran interés debido a su estrecha relación mecanicista con la activación prolongada de oncogenes y la pérdida de función tumoral supresora, señales que favorecen el desarrollo de cáncer. Los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea «Systems biology approaches to novel tumour suppressors» (SYSTUMS) se valieron del vínculo entre la senescencia y el cáncer para identificar genes que conducen al desarrollo de tumores. Centrados en el cáncer de pulmón, estos aplicaron una técnica de detección de la senescencia a nivel celular para localizar potenciales supresores tumorales no descritos con anterioridad. Los socios del proyecto descubrieron que el gen que codifica para el receptor EPHA3 de la tirosina quinasa, uno de los genes mutados que aparece con más frecuencia en los cánceres de pulmón humano, está asociado con la senescencia celular. Para analizar en detalle la función de este receptor de transmembrana, los investigadores manipularon la señalización mediada por el EPHA3. La pérdida de función del EPHA3 motivó una proliferación aberrante debido a la activación de rutas celulares clave en la senescencia celular, incluyendo la activación de la ruta de la proteína p53. En el cáncer de pulmón, la función del EPHA3 puede ser interrumpida por mutaciones específicas en el receptor o por la pérdida de su locus genómico. Dado que los receptores EPHA regulan la localización y la migración celular en el microambiente tisular, los investigadores del proyecto SYSTUMS se propusieron investigar la función del EPHA3 in vivo empleando modelos experimentales de ratón para el cáncer. La pérdida constitutiva del EPHA3 no afectó al desenlace del cáncer de pulmón originado por la alteración en Kras o por la pérdida de p53. Curiosamente, el EPHA3 se expresa únicamente en el mesénquima pulmonar distal del embrión; sin embargo no se detectaron indicios de una morfogénesis funcional alterada en embriones de ratón deficientes para el EPHA3. No obstante, serán necesarios experimentos adicionales para evaluar de manera precisa el papel del EPHA3 en el desarrollo del cáncer y en la función pulmonar adulta. Este estudio también pone de manifiesto que, para determinar por completo el papel del EPHA3 en el desarrollo del cáncer, se requieren herramientas más sofisticadas como, por ejemplo, modelos experimentales de ratón deficientes condicionales para el gen EphA3. En conjunto, los resultados del proyecto SYSTUMS señalan la existencia de un estrecho vínculo entre la senescencia y la formación de tumores. La identificación de las rutas y de las moléculas relacionadas con esta transición podría dar lugar a estrategias de intervención frente al cáncer.
