La senescenza e il cancro
Per rispondere ai segnali di danneggiamento, le cellule si sono evolute sviluppando i cosiddetti meccanismi di checkpoint intrinseci cellulari. A seconda della durata del segnale e dell’estensione del danno, il risultato che ne consegue può essere la senescenza oppure la morte della cellula. Questi fenomeni cellulari sono particolarmente interessanti per la loro stretta associazione meccanicistica con l’attivazione prolungata degli oncogeni e con la perdita della funzione di soppressione dei tumori, entrambi segnali che inducono il cancro. Gli scienziati del progetto SYSTUMS (“Systems biology approaches to novel tumour suppressors”), finanziato dall’UE, hanno sfruttato il collegamento tra la senescenza e il cancro per identificare i geni che determinano l’insorgenza dei tumori. Concentrandosi in particolare sul cancro al polmone, hanno applicato un filtro basato sulla senescenza per individuare possibili nuovi soppressori tumorali, scoprendo che uno dei geni che più spesso risultano mutati nel cancro umano al polmone, il gene che codifica il recettore tirosina chinasi EPHA3, è associato alla senescenza cellulare. Per approfondire ulteriormente la funzione di questo recettore transmembrana, il team ha manipolato la segnalazione mediata da EPHA3. La perdita della funzione EPHA3 ha indotto una proliferazione aberrante, provocando importanti percorsi di senescenza cellulare, tra cui l’attivazione del percorso p53. Nel cancro al polmone, la funzione EPHA3 può essere danneggiata tramite mutazioni puntuali del recettore o mediante la perdita del locus genomico. Poiché i recettori EPHA regolano il posizionamento e la migrazione delle cellule nel microambiente del tessuto, gli scienziati del team SYSTUMS hanno approfondito la funzione in vivo dell’EPHA3 avvalendosi di modelli di cancro nei ratti. La perdita costitutiva dell’EphA3 non ha influito sul risultato del cancro al polmone mutante Kras- o determinato dalla perdita di p53. Interessante è il fatto che l’EPHA3 viene espresso unicamente nel mesenchima distale polmonare embrionale, anche se negli embrioni mancanti di EPHA3 non è stata trovata alcuna evidenza di morfogenesi difettosa dei polmoni. Altri esperimenti saranno necessari per valutare in modo inequivocabile il ruolo dell’EPHA3 durante lo sviluppo dei polmoni e il loro funzionamento negli individui adulti. Allo stesso tempo, questo studio indica che sono necessari strumenti più sofisticati come modelli di ratti condizionali con perdita dell’EphA3 per riuscire a comprendere appieno il ruolo che svolge nello sviluppo del cancro al polmone. Nel complesso, il risultati dello studio SYSTUMS indicano una stretta associazione tra la senescenza e la formazione del cancro. L’identificazione dei percorsi e delle molecole coinvolti in questa transizione potrebbe portare a nuove strategie di intervento contro la malattia.
