Une nouvelle thérapie pour le cancer du sein
Nos gènes sont constamment menacés par des ruptures. Pour maintenir l'intégrité génétique et minimiser les conséquences délétères des dommages infligés à l'ADN, les cellules ont développé des mécanismes sophistiqués de réparation de l'ADN que l'on appelle réponse aux dommages à l'ADN (RDA). Le mécanisme de RDA est très pertinent dans les cas de cancer étant donné que les syndromes prédisposant au cancer impliquent des mutations au niveau des gènes dans les voies de RDA. Ces gènes incluent le suppresseur de tumeur p53 et Brac1/2, qui est muté dans 50 % des cas de cancers du sein familial et des ovaires. Des preuves récentes indiquent que l'interférence des différentes voies de RDA pourrait être exploitée comme approche thérapeutique contre le cancer, comme l'illustrent les cas d'utilisation d'inhibiteurs contre l'enzyme PARP1. Cette dernière répare les ruptures d'ADN à simple brin (ou monocaténaire) dans les cellules de cancer du sein dépourvues de BRCA1/2, qui est alors incapable d'assurer la recombinaison homologue. Financé par l'UE, le consortium DDRESPONSE (The DNA damage response and breast cancer) a tenté de développer des options thérapeutiques innovantes utilisant le concept de la létalité synthétique. Ils ont également étendu l'utilisation des inhibiteurs PARP aux applications cliniques. Par l'analyse des bases de données -omiques, les chercheurs ont identifié plusieurs biomarqueurs de RDA associés à l'état de BRCA1/2 du cancer du sein ou qui permettraient de prédire la sensibilité des tumeurs aux inhibiteurs PARP. Ils ont également détecté les altérations épigénétiques dans plusieurs tumeurs défectueuses dans les premières étapes de la recombinaison homologue. Des régimes optimisés d'inhibiteurs PARP administrés en association à des agents alkylants ont atténué la toxicité de la moelle osseuse, offrant ainsi une méthode de traitement innovante. Pour faciliter l'analyse du traitement à l'inhibiteur PARP, le consortium a consacré des efforts considérables au développement d'une technologie cellulaire innovante. Cela leur a permis d'étudier les complexes de réparation de l'ADN dans les cellules à l'échelle moléculaire. Le travail du projet DDRESPONSE a abouti à l'approbation de la formulation clinique de l'inhibiteur PARP par l'EMA et la FDA (l'administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments). Les cliniciens peuvent désormais envisager des régimes thérapeutiques oncologiques personnalisés s'appuyant sur les réponses individuelles aux dommages infligés à l'ADN des patients.
Mots‑clés
Cancer, thérapie, réponse aux dommages à l'ADN, BRCA1/2, inhibiteur PARP
