Una nuova terapia per il carcinoma mammario
I nostri geni sono sottoposti a una costante minaccia di danni. Per mantenere l’integrità genetica e ridurre al minimo le deleterie conseguenze delle lesioni al DNA, le cellule hanno sviluppato meccanismi sofisticati di riparazione del DNA, denominati nel loro complesso risposta al danno al DNA (DDR). Il meccanismo DDR è estremamente rilevante in oncologia, poiché le sindromi che predispongono al cancro sono latrici di mutazioni nei geni delle vie della DDR. Tali geni includono il soppressore tumorale p53 e Brca1/2, che viene mutato nel 50 % dei casi familiari di cancro al seno e alle ovaie. Da prove acquisite recentemente, emerge che si potrebbe sfruttare l’interferenza con diverse vie della DDR quale approccio terapeutico contro il cancro. Ne è esempio l’efficace impiego di inibitori contro l’enzima PARP1, che ripara rotture di DNA a singolo filamento nelle cellule tumorali del seno prive di BRCA1/2 e, pertanto, carenti in termini di ricombinazione omologa. Il consorzio DDRESPONSE (The DNA damage response and breast cancer), finanziato dall’UE, ha lavorato allo sviluppo di nuove opzioni di trattamento mediante il concetto di letalità sintetica. Ha anche esteso gli inibitori PARP per l’applicazione clinica. Attraverso l’analisi di database di omica, i ricercatori hanno identificato vari biomarcatori di DDR associati con lo stato BRCA1/2 di cancro al seno o predittivi della sensibilità di tumori agli inibitori PARP. Ha anche rilevato alterazioni epigenetiche in vari tumori carenti nei primi stadi di ricombinazione omologa. Regimi ottimizzati di inibitori PARP somministrati in combinazione con agenti alchilanti hanno attenuato la tossicità per il midollo osseo, fornendo una nuova modalità di trattamento. Per facilitare l’analisi degli effetti del trattamento con inibitori PARP, il consorzio ha dedicato notevole impegno allo sviluppo di una nuova tecnologia a base cellulare, riuscendo così a studiare complessi di riparazione del DNA in cellule a livello di singola molecola. Il lavoro svolto nell’ambito del progetto DDRESPONSE si è concluso con l’approvazione della formulazione clinica dell’inibitore PARP da parte dell’EMA e della FDA. Ora i medici possono formulare ipotesi di personalizzazione dei regimi di trattamento oncologico in base alla risposta al danno al DNA dei singoli pazienti.
Parole chiave
Cancro, terapia, risposta al danno al DNA, BRCA1/2, inibitore PARP
