Neue therapeutische Möglichkeiten gegen Brustkrebs
Zur Behebung der ständigen Schäden am Erbgut haben Zellen raffinierte Mechanismen entwickelt (die so genannte DNA-Schadensantwort, DDR), die die genetische Stabilität aufrechterhält und negative Folgen von DNA-Schäden minimiert. Der DDR-Mechanismus ist vor allem für Tumorerkrankungen von Bedeutung, da Mutationen in für DDR kodierenden Genen das Risiko deutlich erhöhen. Diese Gene sind u.a. der Tumorsuppressor p53 und BRCA1/2, die bei 50 % der familiären Brust- und Ovarialkarzinome mutiert sind. Neuere Forschungen sehen im Unterbrechen verschiedenster DDR-Signalwege einen möglichen krebstherapeutischen Ansatz, wie der erfolgreiche Einsatz von Inhibitoren gegen das Enzym PARP1 gezeigt hat. Das Enzym repariert Brüche in einzelsträngiger DNA. Wird es gehemmt, kann die Reparatur nur noch über homologe Rekombination stattfinden, die jedoch in BRCA1/2-defizienten Brustkrebszellen gestört ist. Das EU-finanzierte Konsortium DDRESPONSE (The DNA damage response and breast cancer) forschte an neuen Therapien, die sich das Prinzip der künstlich erzeugten Letalität zunutze machen, und entwickelte auch neue PARP-Inhibitoren für die klinische Anwendung. Recherchen in Omics-Datenbanken ergaben mehrere DDR-Biomarker für mögliche BRCA1/2-Defizienzen in Brustkrebszellen und das voraussichtliche Ansprechen von Tumoren auf PARP-Inhibitoren. Zudem fanden sich epigenetische Veränderungen in mehreren Tumoren mit Defizienzen in den ersten Phasen der homologen Rekombination. Durch optimierte Verabreichung von PARP-Inhibitoren in Kombination mit alkylierenden Substanzen konnte die Knochenmarkstoxizität reduziert werden, was neue Möglichkeiten der Behandlung eröffnet. Um die Effekte von PARP-Inhibitoren zu analysieren, wurde intensiv an einer neuen zellbasierten Technologie geforscht, die Aufschluss über DNA-Reparaturkomplexe in Zellen auf Einzelmolekülebene lieferte. Im Rahmen der Forschungen von DDRESPONSE erhielt ein klinischer PARP-Inhibitor die Zulassung durch die europäische und US-amerikanische Arzneimittelbehörde EMA bzw. FDA. Somit steht eine personalisierte Krebstherapie auf Basis der individuellen DNA-Schadensantwort des Patienten in Aussicht.
Schlüsselbegriffe
Krebs, Therapie, DNA-Schadensantwort, BRCA1/2, PARP-Inhibitor
