El plegado anormal de proteínas y la neurodegeneración
Las proteínas con tendencia a formar agregados, o APP, pueden presentar diferentes estructuras y propiedades; no obstante, las estructuras de los agregados maduros son muy conservadas. Se identificaron recientemente más de cien moduladores genéticos que pueden disminuir o aumentar de forma significativa la toxicidad de cada APP. La aplicación terapéutica de estos moduladores podría ser importante, pero aún no se conocen sus mecanismos de acción. En el proyecto «Understanding the cytotoxicity of aberrantly folded proteins in neurodegeneration» (FOLDTOX) se aplicó un análisis integrado a nivel sistémico a los modelos de agregación de proteínas. El objetivo fue identificar las respuestas que se activan al formarse agregados de proteínas intracelulares, y comprender cómo las células contrarrestan el estrés proteotóxico. Los datos de FOLDTOX revelaron que la mayoría de las respuestas celulares dependen de la secuencia de las proteínas agregadas. Estos resultados sugieren que los mecanismos de toxicidad de las APP no son genéricos. Una de las respuestas celulares a la acumulación de agregados es la degradación de proteínas neuronales. El proyecto diseñó un método de detección innovador basado en proteínas centinela, es decir, marcadores proteicos que indican la activación de un mecanismo celular dado. Con un ensayo proteómico dirigido desarrollado durante el proyecto fue posible medir aproximadamente doscientas proteínas centinelas en una hora, indicando aproximadamente trescientos módulos funcionales. Este método de alto rendimiento permite encontrar estrategias para tratar las afecciones en las que hay agregación de proteínas. FOLDTOX diseñó además un novedoso estudio estructural para cuantificar y caracterizar diferentes conformaciones que adopta una proteína directamente en su medio celular. Esta estrategia permitió identificar marcadores peptídicos específicos, para detectar formas patológicas y «saludables» de la α-sinucleína en algunas muestras de pacientes. El equipo de científicos demostró que la degradación mediada por ubiquitina se dirige selectivamente a la forma tóxica de la α-sinucleína y esto evita la citotoxicidad. El hallazgo de un nuevo mecanismo celular para la eliminación de agregados proteicos patológicos en la EP puede conducir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que apuntan a inhibir la progresión de la EP en las neuronas.
Palabras clave
Plegado anormal de proteínas, neurodegeneración, agregación de proteínas, enfermedad de Parkinson, citotoxicidad
