Le proteine mal ripiegate e la neurodegenerazione
Le proteine soggette ad aggregazione, o APP, hanno strutture e proprietà differenti, ma le caratteristiche strutturali degli aggregati maturi sono fortemente conservate. Dati recenti hanno identificato oltre 100 modulatori genetici che possono ridurre o aumentare in modo significativo la tossicità di ogni APP. Mentre questi modulatori hanno un alto potenziale per scopi terapeutici, i loro meccanismi d’azione sono ancora sconosciuti. Il progetto FOLDTOX (“Understanding the cytotoxicity of aberrantly folded proteins in neurodegeneration”) ha applicato analisi integrate a livello di sistemi ai modelli di aggregazione delle proteine. L’obiettivo era identificare le risposte attivate in caso di formazione di aggregati intracellulari di proteine, e comprendere in che modo le cellule reagiscano all’insulto proteotossico. I dati di FOLDTOX hanno rivelato che la maggior parte delle risposte delle cellule dipendeva dalla sequenza della proteina aggregante. Questo risultato suggerisce che i meccanismi di tossicità delle APP non siano generici. Tra le risposte attivate dalle cellule in reazione all’accumulo di aggregati vi erano quelle coinvolte nella degradazione delle proteine neuronali. Il progetto ha sviluppato un nuovo metodo di screening basato su proteine sentinella, cioè marker proteici che segnalano l’attivazione di una determinata via di segnalazione cellulare. Un saggio proteomico mirato creato durante il progetto ha misurato circa 200 sentinelle in un ora, segnalando circa 300 moduli funzionali. Questa metodologia ad alta processività potrebbe contribuire a trovare strategie per affrontare le malattie associate all’aggregazione delle proteine. FOLDTOX ha sviluppato anche un nuovo approccio strutturale per quantificare e caratterizzare differenti stati conformazionali di una proteina direttamente nel suo ambiente cellulare. L’approccio ha portato all’identificazione di marcatori peptidici specifici per il rilevamento delle forme patologiche e “sane” di alfasinucleina in vari campioni di pazienti. Gli scienziati hanno dimostrato che la degradazione mediata dall’ubiquitina bersaglia selettivamente la forma tossica di alfasinucleina, proteggendo le cellule da citotossicità. La scoperta di un nuovo meccanismo cellulare di eliminazione degli aggregati patologici di proteine nel PD può portare allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche progettate per inibire la progressione del PD attraverso i neuroni.
Parole chiave
Proteine mal ripiegate (misfolded), neurodegenerazione, aggregazione delle proteine, morbo di Parkinson, citotossicità
