Niewłaściwie pofałdowane białka i neurodegeneracja
Białka z tendencją do agregacji (APP) mają różną strukturę i właściwości; aczkolwiek cechy strukturalne dojrzałych agregatów są silnie konserwatywne. Najnowsze dane obejmują ponad 100 zidentyfikowanych modulatorów genetycznych, które mogą znacząco zmniejszyć lub zwiększyć toksyczność każdego z APP. Modulatory te są obiecującymi lekami, lecz mechanizmy ich działania są nadal nieznane. W projekcie "Understanding the cytotoxicity of aberrantly folded proteins in neurodegeneration" (FOLDTOX) zastosowano zintegrowaną analizę na poziomie systemu do modeli agregacji białkowej. Celem było zidentyfikowanie odpowiedzi na tworzenie się wewnątrzkomórkowych agregatów białkowych i wyjaśnienie jak komórki przeciwdziałają proteotoksyczności. Dane FOLDTOX ujawniły, że większość odpowiedzi komórkowych zależy od sekwencji białek wchodzących w skład agregatów. Ten wynik sugeruje, że mechanizmy toksyczności APP są zróżnicowane. Pośród odpowiedzi komórki na akumulację agregatów były te związane z neuronalną degeneracją białkową. Projekt stworzył nowatorskie metody przesiewowe bazujące na białkach wartowniczych — np. markery białkowe meldujące o aktywacji danego szlaku komórkowego. Celowane oznaczenie proteomiczne opracowane w projekcie pozwala zbadać około 200 wartowników w 1 godzinie, informując o około 300 modułach czynnościowych. Ta wysokoprzepustowa metoda może pomóc znaleźć strategie walki z chorobami na tle agregacji białek. Projekt FOLDTOX stworzył również nowatorską metodę strukturalną zliczania i charakteryzowania różnych stanów konformacyjnych białka bezpośrednio w jego środowisku komórkowym. Dzięki tej metodzie zidentyfikowano swoiste markery peptydowe do wykrywania patologicznych i prawidłowych form alfa-Syn w różnych próbkach od pacjentów. Naukowcy pokazali, że degeneracja z udziałem ubikwityny jest selektywnie nakierowana na toksyczną formę alfa-Syn, chroniąc komórki przed cytotoksycznością. Odkrycie nowych mechanizmów komórkowych usuwania patologicznych agregatów białkowych w chorobie Parkinsona może pomóc w tworzeniu nowych strategii terapeutycznych polegających na powstrzymywaniu postępów choroby Parkinsona wzdłuż neuronów.
Słowa kluczowe
Niewłaściwie pofałdowane białka, neurodegeneracja, agregacja białek, choroba Parkinsona, cytotoksyczność
