Zusammenhang zwischen Proteinfehlfaltung und Neurodegeneration
Proteine, die zur Aggregation tendieren (Aggregation-prone proteins, APP), haben unterschiedliche Strukturen und Eigenschaften, die strukturellen Merkmale der reifen Aggregate sind jedoch fast immer gleich. Jüngste Studien enthüllten mehr als 100 genetische Modulatoren, die die Toxizität jedes APP deutlich reduzieren oder verstärken können, doch trotz des großen therapeutischen Potenzials dieser Modulatoren sind deren Wirkmechanismen kaum bekannt. Das EU-finanzierte Forschungsprojekt "Understanding the cytotoxicity of aberrantly folded proteins in neurodegeneration" (FOLDTOX) erstellte mittels integrierter Systemanalyse Modelle der Proteinaggregation. Sie sollen zeigen, wie Zellen auf die Bildung intrazellulärer Proteinaggregate reagieren, und was sie dem proteotoxischen Insult entgegensetzen. Die Daten von FOLDTOX zeigten, dass die zelluläre Reaktion zum Großteil von der Sequenz des Proteinaggregats abhing, was nahe legt, dass die APP-Toxizität nicht verallgemeinerbar ist. U.a. reagieren Zellen auf diese Akkumulation dadurch, dass sie den Abbau neuronaler Proteine einleiten. Das Projekt entwickelte ein neuartiges Screening-Verfahren für spezifische Proteinmarker (sentinel proteins), die Aufschluss über die Aktivierung eines bestimmten zellulären Signalwegs geben. Mit einem Proteomik-Assay, der im Rahmen des Projekts entwickelt wurde, konnten in 1 Stunde etwa 200 dieser Proteine für etwa 300 funktionelle Module gemessen werden. Das Hochdurchsatzverfahren eignet sich daher für die Entwicklung von Therapien gegen Krankheiten, die auf Proteinaggregation beruhen. FOLDTOX entwickelte auch einen neuartigen strukturellen Ansatz zur Quantifizierung und Charakterisierung verschiedener Proteinkonformationen direkt in der Zellumgebung, was in spezifischen Peptidmarkern zur Unterscheidung zwischen pathologischen und "gesunden" Formen von alpha-Synuclein in verschiedenen Patientenproben resultierte. Die Wissenschaftler zeigten, dass sich Ubiquitin für den selektiven Abbau der toxischen Form von Alpha-Synuclein eignet und damit Zellen vor Zytotoxizität schützt. Die Entdeckung eines neuen zellulären Mechanismus zur Entfernung pathologischer Proteinaggregate bei PD könnte neue Therapiekonzepte fördern, die die PD-bedingte Neurodegeneration stoppen.
Schlüsselbegriffe
Fehlgefaltete Proteine, Neurodegeneration, Proteinaggregation, Parkinson-Krankheit, Zytotoxizität
