Les protéines mal repliées et la neurodégénerescence
Les protéines enclines à l'agrégation, ou APP, ont différentes structures et propriétés; néanmoins, les caractéristiques structurelles des agrégats mûrs sont préservées. Les données récentes ont identifié plus de 100 modulateurs génétiques qui peuvent réduire ou renforcer la toxicité de chaque APP. Ces modulateurs ont un fort potentiel dans des applications thérapeutiques, or leurs mécanismes d'action sont inconnus. Le projet FOLDTOX («Understanding the cytotoxicity of aberrantly folded proteins in neurodegeneration») a appliqué une analyse de système intégrée aux modèles d'agrégation de protéines. L'objectif était d'identifier les réponses activées par la formation des agrégats protéiques intracellulaires et de comprendre comment les cellules contrecarrent les assauts protéotoxiques. Les données FOLDTOX ont révélé que la majorité des réactions cellulaires dépendaient de la séquence de protéine agrégante. Ces résultats indiquent que les mécanismes de toxicité des APP ne sont pas génériques. Notamment, les réactions activées par les cellules en réponse à une accumulation étaient celles qui impliquaient une dégradation des protéines neuronales. Le projet a donc développé une méthode de dépistage innovante à base de protéines sentinelles, soit les marqueurs protéiques qui enregistrent l'activation d'une voie cellulaire donnée. Un essai quantitatif protéomique ciblé construit au cours du projet a mesuré près de 200 sentinelles en une heure, détectant ainsi près de 300 modules fonctionnels. Cette méthode à haut débit pourrait aider à développer des stratégies visant à aborder les maladies liées à l'agrégation de protéines. FOLDTOX a également développé une nouvelle approche structurelle pour quantifier et caractériser différents états conformationnels d'une protéine directement dans son environnement cellulaire. L'approche a entraîné l'identification de marqueurs peptidiques spécifiques pour la détection des formes saines et pathologiques d'alpha-Syn dans plusieurs spécimens prélevés sur des patients. Les scientifiques ont démontré que la dégradation par l'ubiquitine cible la forme toxique d'alpha-Syn, protégeant les cellules de toute cytotoxicité. La découverte d'un mécanisme cellulaire innovant de clairance d'agrégats protéiques pathologiques dans la MP pourrait contribuer au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques conçues pour inhiber la progression de la maladie aux neurones.
