Sondas novedosas para el estudio de la señalización intracelular

Conocer cómo funcionan los procesos celulares requiere a menudo del diseño de moléculas con actividad inhibidora o activadora sobre las vías de señalización. En este contexto, unos científicos europeos combinaron trabajo informático con biología celular y química a fin de diseñar y sintetizar ligandos novedosos.

Salud

El receptor de inositol trifosfato (InsP3R) es una proteína de membrana localizada principalmente en el retículo endoplasmático que, al activarse mediante el segundo mensajero inositol trifosfato, constituye un canal para los iones de calcio. Su función es la de controlar diversos procesos celulares y fisiológicos tales como la división y la proliferación celular así como la apoptosis. El equipo del proyecto SELECTIPROBE, financiado con fondos europeos, se propuso generar ligandos novedosos con objeto de investigar el papel de los distintos InsP3R en la señalización intracelular mediada por calcio. Estos ligandos selectivos podrían resultar útiles en la determinación del papel de cada uno de los subtipos de InsP3R en la actividad celular y los procesos patológicos como la arritmia y la hipertrofia cardíaca. Además, se espera generar antagonistas (diferente al inositol) del InsP3R potentes y selectivos para bloquear la actividad de los InsP3R en caso de disfunción. Para ello, se realizó un análisis por ordenador y, mediante técnicas punteras, se identificaron compuestos cabezas de serie prometedores. A continuación, se analizaron estos compuestos mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear de diferencia de transferencia de saturación para identificar la unión a los grupos fosfato de las proteínas. Además, se realizaron ensayos celulares para determinar la actividad de los compuestos. Se sintetizaron tiazolidinonas y se identificaron las uniones a galactosil albúmina sérica humana. Se llevaron a cabo también estudios cristalográficos con rayos-X a fin de describir la estructura tridimensional de tres compuestos de tiazolidinona y se seleccionó un grupo de moléculas con presunta actividad inhibitoria Según estos resultados, se decidió realizar experimentos de modelado con objeto de desarrollar nuevas estructuras y obtener los inhibidores más eficaces. Se espera que esta investigación contribuya a entender mejor el papel de los diferentes InsP3Rs en la salud y la enfermedad.