Innovative Sonden für intrazelluläre Signalwege
Der Inositoltriphosphat-Rezeptor (InsP3R) ist ein Membranprotein, das vor allem im endoplasmatischen Retikulum von Zellen vorkommt. Es wird durch den intrazellulären Botenstoff Inositoltriphosphat aktiviert, fungiert als Kalziumionenkanal und reguliert verschiedene zelluläre und physiologische Prozessen wie Zellteilung, Proliferation und Apoptose. Das EU-finanzierte Projekt SELECTIPROBE sollte neue Liganden entwickeln, um die Rolle der verschiedenen InsP3Rs bei der intrazellulären Kalziumsignalgebung zu klären. Mit selektiven Liganden dieser Art kann die besondere Funktion jedes InsP3R-Subtypen im Hinblick auf Zellfunktionen und Erkrankungen wie Herzrhythmusstörungen und Herzhypertrophie untersucht werden. Außerdem werden selektive und wirksame nicht-Inositol InsP3R-Antagonisten erzeugt, um InsP3R auszuschalten, wenn es zu Störungen kommt. Mittels In-silico-Screening und hochmoderner Technologie konnten potenzielle Leitstrukturen identifiziert werden, die anschließend mittels Kernresonanz und Sättigungstransfer-Differenz auf Bindungen an Protein-Phosphatbindungsstellen untersucht wurden. Die Aktivität der Verbindungen wurde mit verschiedenen zellbasierten Assays ermittelt. Die Wissenschaftler synthetisierten Thiazolidinone und identifizierten Bindungsinteraktionen mit dem Protein Galactosyl-Humanserumalbumin, auch wurde in röntgenkristallographischen Analysen die 3D-Struktur von drei Thiazolidinonen ermittelt, aus denen eine Gruppe mutmaßlicher inhibitorischer Moleküle bestimmt wurde. Die Erkenntnisse werden für künftige Modellversuche von Bedeutung sein, um neue Strukturen und wirksame Inhibitoren zu entwickeln. So könnte die Forschungsarbeit dazu beitragen, die Rolle der verschiedenen InsP3R unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen zu klären.
Schlüsselbegriffe
Intrazelluläres Signal, Inositoltriphosphat-Rezeptor, selektive Liganden, Zellfunktion, Thiazolidinon
