Skip to main content

"Development of selective antagonists and subtype selective ligands for the D-myo-inositol 1,4,5-trisphosphate receptors."

Article Category

Article available in the folowing languages:

Nuovi studi sulla segnalazione intracellulare

Riuscire a comprendere il funzionamento dei processi cellulari richiede spesso la progettazione di molecole con attività di attivazione o inibizione dei percorsi di segnalazione. In questo contesto, gli scienziati europei hanno combinato il lavoro in silico con la chimica e la biologia cellulare per studiare e sintetizzare nuovi ligandi.

Salute

Il recettore dell’inositolo trifosfato (InsP3R) è una proteina di membrana localizzata principalmente nel reticolo endoplasmatico delle cellule, che viene attivata dal messaggero intracellulare inositolo trifosfato e serve come canale per gli ioni di calcio. Svolge la sua funzione nel controllo di vari processi cellulari e fisiologici, tra cui la divisione, la proliferazione e l’apoptosi cellulare. Il progetto SELECTIPROBE, finanziato dall’UE, ha cercato di sviluppare nuovi ligandi per sondare il ruolo dei diversi InsP3R nella segnalazione del calcio intracellulare. Questi ligandi selettivi sarebbero utili per determinare il ruolo specifico dei vari sottotipi di InsP3R nella funzione cellulare e nelle condizioni patologiche come l’aritmia e l’ipertrofia cardiaca. Il consorzio, inoltre, ha cercato di ottenere selettivi e potenti antagonisti InsP3R non-inositolo per bloccare l’attività dell’InsP3R in caso di malfunzionamento. A questo scopo, gli scienziati hanno eseguito uno screening in silico e grazie alla tecnologia più avanzata sono riusciti a identificare i composti guida più promettenti, che sono stati poi sottoposti a screening mediante la tecnica di risonanza magnetica nucleare STD (Saturation transfer difference, Differenza del trasferimento di saturazione) in relazione ai siti di legame dei fosfati delle proteine. L’attività dei composti è stata ulteriormente chiarita grazie a diversi test cellulari. Gli scienziati hanno sintetizzato i tiazolidinoni e identificato le interazioni dei legami con la proteina albumina del siero umano galattosile. Hanno inoltre eseguito studi cristallografici a raggi X per delineare la struttura 3D di tre composti di tiazolidinone, selezionando un gruppo di molecole con possibile attività inibitoria. Questi risultati renderanno possibili futuri esperimenti di modellazione per lo sviluppo di nuove strutture e la creazione di inibitori più efficaci. Il lavoro condotto dal team aiuterà a chiarire il ruolo dei diversi InsP3R in condizioni di salute e di malattia.

Parole chiave

Segnalazione intracellulare, recettore dell’inositolo trifosfato, ligandi selettivi, funzione cellulare, tiazolidinone

Scopri altri articoli nello stesso settore di applicazione