Genregulation von SIRT1 bei Arthrose
OA verursacht starke Schmerzen und Funktionsstörungen, da die extrazelluläre Matrix (ECM) im Gelenkknorpel mit dem Alter abgebaut wird. Das EU-finanzierte Projekt "SIRT1 regulation of aggrecan expression in human chondrocytes" (EUCUREOA) untersuchte molekulare Mechanismen, durch die das Enzym SIRT1 die knorpelspezifische Genexpression von Aggrecan (ACAN) und Kollagen 2A1 (COL2A1) reguliert. Aggrecan ist vor allem für den Erhalt der Knorpelstruktur und die Gelenkelastizität wichtig, während COL2A1-Fasern die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zugkräften vermitteln. Da SIRT1 in gesunden Knorpelzellen (Chondrozyten) in großen Mengen vorliegt und mit einer hohen Expression von COL2A1 und ACAN korreliert, stellte sich die Frage, ob SIRT1 die Expression beider anaboler Gene direkt induziert: offenbar wird die Aktivierung von SIRT1 für die Expression von ACAN und COL2A1 benötigt. Aufgrund der entzündungsbedingten Knorpelzerstörung bei OA wurde auch untersucht, ob Entzündungsprozesse die SIRT1-Aktivität beeinflussen. Dabei zeigte sich, dass in Gegenwart entzündlicher Cytokine SIRT1 durch Cathepsin in Chondrozyten B abgespalten wurde. Diese Spaltung von SIRT1 reduziert die enzymatische Aktivität und die Fähigkeit, Gen-Targets wie COL2A1 zu aktivieren. Paradoxerweise fördert das abgespaltene SIRT1-Fragment das zelluläre Überleben in entzündlicher Umgebung, jedoch auf Kosten der anabolen Funktion. Weitere Forschungen zur genauen Rolle von SIRT1 und deren Auswirkungen auf die Knorpelbildung und –integrität werden die Entwicklung von Arzneimitteln fördern, die die SIRT1-Aktivität kontrollieren.
