Neurotransmitter und neurodegenerative Erkrankungen
Ursache von Parkinson ist das Absterben dopaminerger Neuronen im Gehirn und der Abbau des Enzyms Tyrosinhydroxylase (TH). TH ist ein Schlüsselenzym für die Umwandlung von L-Tyrosin in L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA). L-DOPA wiederum wird in Dopamin umgewandelt, dem Vorläufer weiterer Catecholamin-Neurotransmitter und Hormone in Gehirn und neuroendokrinem Gewebe. Der TH-Mangel wird auch mit anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen wie bipolarer Störung, Schizophrenie oder L-DOPA-responsiver Dystonie assoziiert. Das EU-finanzierte Projekt THERAPY OPTIONS THD (Neurotransmitter synthesis disorders: Towards a therapeutic correction) befasste sich daher genauer mit der Regulierung von TH, vor allem dem Effekt der Phosphorylierung und Bindung von TH an Partnerproteine und Membranen. Die TH-Phosphorylierung ist ein komplexer Prozess und betrifft vier verschiedene Reste. Um die Funktion der einzelnen Phosphorylierungsstellen zu klären, wurden die verschiedenen phosphorylierten TH-Formen in der Zelle lokalisiert. Mit dem Konfokalmikroskop wurde die Ko-Verteilung jeder phosphorylierten Form mit verschiedenen Partnerproteinen in neuroendokrinen und Neuroblastom-Zelllinien sowie in menschlichen dopaminergen Neuronen untersucht. Dabei stellten sich spezifische und deutliche Unterschiede bei der subzellulären Lokalisation aller TH-Arten heraus. Weiterhin wurde mit biophysikalischen Methoden (Zell-Substrat-Impedanz und Durchflusszytometrie) ermittelt, wie TH auf synthetische Membranen wirkt. Schließlich wurde eine pharmakologische Substanzbibliothek mit Differential-Scanning-Fluorimetrie gescreent, was 17 Substanzen ergab, die mit TH interagieren. Dann wurden die Substanzen bei Wildtyp-TH untersucht wie auch bei TH-Mutanten, die mit der neurologischen Erkrankung TH-Mangel (THD) assoziiert werden. In allen Fällen schützten diese Substanzen vor allmählichem Aktivitätsverlust. Zwei der identifizierten Substanzen erhöhten die TH-Aktivität in Zellen, die entweder mit der Wildtyp-TH oder THD-assoziierten Mutanten transfiziert waren, ohne dass das Erreichen eines konstanten TH-Spiegels (steady state) beeinträchtigt wurde. Neue Informationen zu Faktoren, die die Regulierung der TH- und Dopaminsynthese beeinflussen, sind ein wichtiger Schritt bei der Behandlung von Krankheiten, die auf TH-Mangel beruhen.
Schlüsselbegriffe
Neurotransmitter, neurodegenerativ, Parkinson, Dopamin, Tyrosinhydroxylase
