La thérapie génique pour l'hémophilie
L'hémophilie est un groupe de maladies associées à l'incapacité de l'organisme à maintenir la coagulation du sang. Ces maladies sont déclenchées par des mutations dans des facteurs clés impliqués dans la réponse à la coagulation. L'hémophilie A est la déficience en coagulation la plus courante et en Europe, elle a une incidence d'approximativement 1 sur 5 000 hommes. Le traitement prophylactique actuel implique des infusions fréquentes de facteurs de coagulation recombinants ou dérivés du plasma. Bien que cette approche prolonge la qualité et la durée de vie des patients, ces derniers produisent des anticorps qui empêchent l'activité des facteurs de coagulation. L'hémophilie constitue donc une maladie candidate adéquate pour la thérapie génique en raison du nombre restreint de production de protéines, ce qui réduit considérablement les épisodes hémorragiques. Les scientifiques ont poursuivi plusieurs stratégies de transfert de gènes pour le remplacement de facteurs et les vecteurs de virus adéno-associé (VAA) sont des candidats prometteurs. Leur avantage principal est qu'ils possèdent un excellent profil de sécurité. Contrairement aux vecteurs d'origine virale, les VAA n'ont jamais été associés à une maladie humaine et sont naturellement incapables de se répliquer. Le projet GENOPHILIA (AAV-mediated gene therapy for haemophilia A), financé par l'UE, a travaillé au développement d'un système de VAA pour traiter les patients souffrant d'hémophilie A. Pour ce faire, le consortium a optimisé la production de vecteurs et a élargi la procédure pour une production clinique de vecteurs. L'évaluation toxicologique des vecteurs de VAA produits a été effectuée dans des souris saines et des souris dépourvues du facteur VIII. Étant donné le tropisme hépatique du VAA, les chercheurs ont effectué une évaluation de la rate et du foie des animaux traités. De plus, les comptes sanguins complets et des analyses biochimiques ont permis de compléter le tableau de santé des animaux modèles. Dans le modèle de la souris hémophile, l'administration de vecteurs de VAA a entraîné une expression de facteurs VIII fonctionnels supérieure aux taux physiologiques. Cela a pourtant créé un déséquilibre avec les facteurs associés et n'a pas corrigé le phénotype d'hémorragie, illustrant le besoin pour des analyses supplémentaires. Dans l'ensemble, la stratégie de thérapie génique du projet a bien été tolérée par les souris et a poussé les chercheurs à progresser vers les essais cliniques.
Mots‑clés
Thérapie génétique, hémophilie, facteur de coagulation, VAA
