Terapia genowa w hemofilii
Hemofilia to zespół zaburzeń związanych z niemożnością utrzymania krzepliwości krwi przez organizm. Warunki te wynikają z mutacji w najważniejszych czynnikach kojarzonych z odpowiedzią w formie krzepnięcia. Hemofilia A jest najczęstszą postacią niedoboru krzepnięcia, a w Europe choruje na nią jeden na około 5 tysięcy mężczyzn. Obecnie, leczenie profilaktyczne polega przede wszystkim na częstej infuzji czynników krzepnięcia pochodzenia plazmowego lub rekombinowanych. Chociaż podejście to wydłuża życie pacjentów i jego jakość, pacjenci często wytwarzają przeciwciała, które hamują aktywność czynnika krzepnięcia. Hemofilia to choroba będąca idealnym kandydatem do terapii genowej, ponieważ nawet niewielki wzrost produkcji białek może znacząco zmniejszyć epizody krwawienia. Naukowcy badali różne strategie transferu genów dla zastąpienia czynnika krzepnięcia i najbardziej obiecującą metodą wydają się być wektory wirusa skojarzonego z adenowirusami (AAV). Największą zaletą wektorów AAV jest doskonały profil bezpieczeństwa. W przeciwieństwie do innych wektorów pochodzenia wirusowego, AAV nigdy nie był wiązany z chorobami u ludzi i jest naturalnie niezdolny do replikacji. Finansowany przez UE projekt GENOPHILIA (AAV-mediated gene therapy for haemophilia A) obejmował prace nad systemem wykorzystującym AAV w leczeniu pacjentów z hemofilią A. W tym celu, konsorcjum zoptymalizowało produkcję wektora i zwiększyło skalę procedury dla klinicznej produkcji wektora. Wytworzone wektory AAV poddano analizie toksykologicznej na myszach normalnych oraz pozbawionych czynnika VIII. Biorąc pod uwagę tropizm wątrobowy AAV, badacze przeprowadzili wnikliwą ocenę śledziony i wątroby leczonych zwierząt. Ponadto, wykonano pełną morfologię krwi i analizę biochemiczną dla uzyskania całościowego obrazu zdrowia leczonych zwierząt. W modelu mysim hemofilii, dostarczanie wektorów AAV zaowocowało ekspresją czynnika funkcyjnego VIII znacznie powyżej poziomów fizjologicznych. Doprowadziło to jednak do nierównowagi z czynnikami towarzyszącymi i nie poprawiło fenotypu krwawienia, co wskazuje na potrzebę dalszych badań optymalizacyjnych. Podsumowując, strategia terapii genowej w ramach projektu GENOPHILIA AAV była dobrze tolerowana przez myszy i skłoniła partnerów do jej kontynuowania w próbach klinicznych.
