La terapia genica per l’emofilia
Con il termine emofilia si intende un gruppo di disturbi associati all’incapacità del corpo di mantenere la coagulazione del sangue. Tali problemi derivano da mutazioni nei fattori chiave implicati nella risposta di formazione di coaguli. L’emofilia A è la forma più frequente di deficit di coagulazione e, in Europa, si verifica con un’incidenza di circa un maschio su 5 000. L’attuale trattamento profilattico implica la frequente infusione di fattori di coagulazione derivati dal plasma o ricombinanti. Anche se questo approccio prolunga la durata e la qualità di vita della vita dei pazienti, questi ultimi spesso generano anticorpi che inibiscono l’attività dei fattori di coagulazione. L’emofilia costituisce la malattia candidata ideale per la terapia genica perché anche un ridotto aumento nella produzione di proteina può ridurre notevolmente gli episodi emorragici. Gli scienziati hanno perseguito diverse strategie di trasferimento di geni per la sostituzione del fattore; i vettori virali adeno-associati (AAV) sembrano i più promettenti. Il vantaggio maggiore dei vettori AAV è l’eccellente profilo di sicurezza. Diversamente da altri vettori di origine virale, gli AAV non sono mai stati associati ad alcuna malattia umana e sono naturalmente deficitari nel meccanismo di replicazione. Il progetto GENOPHILIA (AAV-mediated gene therapy for haemophilia A), finanziato dall’UE, si è occupato dello sviluppo di un sistema mediato da AAV per curare i pazienti affetti da emofilia A. A tal fine, il consorzio ha ottimizzato la produzione di vettori e ha incrementato le dimensioni della procedura per la produzione clinica di vettori. La valutazione tossicologica dei vettori AAV generati è stata effettuata su topi normali e su topi privi del fattore VIII. Dato il tropismo epatico dell’AAV, i ricercatori hanno eseguito un’ampia valutazione della milza e del fegato degli animali sottoposti al trattamento. Inoltre, i conteggi ematici completi e le analisi biochimiche hanno contribuito a completare il quadro sanitario degli animali sottoposti al trattamento. Nel modello murino di emofilia, la somministrazione di vettore AAV ha determinato un’espressione nel fattore funzionale VIII molto superiore ai livelli fisiologici. Tale esito, però, ha creato uno squilibrio con fattori associati e non ha corretto il fenotipo di sanguinamento, evidenziando la necessità ulteriori studi di ottimizzazione. Nel complesso, la strategia della terapia genica di GENOPHILIA AAV è stata ben tollerata nei topi e ha incoraggiato i partner a proseguire con una domanda di sperimentazione clinica.
Parole chiave
Terapia genica, emofilia, fattore di coagulazione, AAV
