Gentherapie gegen Hämophilie
Hämophilie gehört zu einer Gruppe von Krankheiten, bei der die Blutgerinnung nicht mehr funktioniert und die auf Mutationen in Schlüsselfaktoren zurückgeht, die an der Gerinnungsreaktion beteiligt sind. Hämophilie A ist die häufigste Form von Gerinnungsstörung und tritt bei europäischen Männern mit einer Häufigkeit von etwa 1:5.000 auf. Derzeitige prophylaktische Behandlungen beschränken sich auf die wiederholte Infusion Plasma-derivierter oder rekombinanter Gerinnungsfaktoren. Dies verlängert zwar die Lebensdauer und verbessert auch die Lebensqualität der Patienten, häufig aber werden Antikörper erzeugt, die die Aktivität der Gerinnungsfaktoren hemmen. Hämophilie ist eine Krankheit, für die sich Gentherapie geradezu anbietet, da die Proteinproduktion nur um weniges erhöht werden muss, um das Blutungsrisiko deutlich zu verringern. Von mehreren Methoden des Gentransfers zum Ersatz des Gerinnungfaktors erwiesen sich AAV-Vektoren (Adeno-assoziierte Viren) als optimal. Der größte Vorteil von AAV-Vektoren ist ihr ausgezeichnetes Sicherheitsprofil, da sie im Gegensatz zu anderen viralen Vektoren nie mit menschlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht wurden und von Natur aus nicht replikationsfähig sind. Das EU-finanzierte Projekt GENOPHILIA (AAV-mediated gene therapy for haemophilia A) entwickelt ein AAV-System zur Behandlung von Hämophilie A. Hierzu wurde die Vektorproduktion optimiert und das Verfahren für die großtechnische klinische Anwendung weiterentwickelt. Eine toxikologische Bewertung der erzeugten AAV-Vektoren erfolgte bei normalen wie auch Faktor-VIII-defizienten Mäusen. Da AAV-Viren hepatrop sind, führten die Forscher umfassende Untersuchungen an Milz und Leber der behandelten Tiere durch und prüften anhand vollständiger Blutbilder und biochemischer Analysen deren Gesundheitszustand. Am Mausmodell für Hämophilie führte das Einschleusen des AAV-Vektors zur einer deutlich über der physiologischen Konzentration liegenden Expression des funktionellen Faktors VIII. Dadurch entstand wiederum ein Ungleichgewicht bei assoziierten Faktoren, was dazu führte, dass der Blutungsphänotyp nicht korrigiert wurde und Optimierungsbedarf besteht. Insgesamt wurde der gentherapeutische Ansatz von GENOPHILIA AAV von den Mäusen gut vertragen, sodass die Projektpartner nun eine klinische Studie ins Auge fassen.
Schlüsselbegriffe
Gentherapie, Hämophilie, Gerinnungsfaktor, AAV
