L'agrégation des protéines membranaires et le cancer
L'organisme utilise de nombreux mécanismes électriques et chimiques pour transmettre les signaux dans et entre les cellulaires pour assurer un fonctionnement normal. L'une des plus importants implique des protéines de liaison membranaire qui convertissent des messages extracellulaires en cascades de signaux intracellulaires. Les GTPases sont des protéines qui hydrolysent la guanine-triphosphate (GTP) en GDP en supprimant un phosphate. Le dysfonctionnement des GTPases de la famille RAS est associé à des maladies graves comme le cancer et les maladies neurodégénératives, ce qui en fait des cibles thérapeutiques importantes. Le projet NANODYGP (Nanoscale operation and dynamics of small GTPases - Identification of novel isoform specifying determinants), financé par l'UE, cherche à aborder les relations de structure et de fonction qui pourraient permettre de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques. Des travaux de recherche antérieurs avaient indiqué que la formation des nano-agrégations de GTPases sur la membrane amplifie la signalisation en renforçant la fréquence des liaisons avec des effecteurs cytosoliques (intracellulaires). De plus, lors de l'activation (avec une liaison GDP plutôt que GTP), le domaine de liaison (G) de GTP des GTPases change d'orientation dans la membrane et son activité par le biais d'un mécanisme inconnu. Le projet NANODYGP s'est donc penché sur la nano-agrégation dans les sous-familles Ras et Rab, associées respectivement à la prolifération et au trafic cellulaire. L'équipe a démontré que les mutants d'orientation du domaine G de Ras-H interagissaient différemment avec une protéine de matrice de la nano-agrégation. Cela affectait directement la quantité et la durée de vie de ces nano-agrégations, comme le démontrent les modélisations mathématiques et les méthodes microscopiques par fluorescence quantitative sur les cellules intactes. Les données confirmeraient l'hypothèse selon laquelle les mutations de Ras peuvent affecter la capacité de signalisation par un effet sur les propriétés de nano-agrégation. Suivant cette ligne de recherche, l'équipe a découvert un nouveau mécanisme d'action pour les mutations dans trois différents oncogènes de GTPases de la famille Ras (H, N et K). Ces mutations affectaient la région de commutation III qui gère l'orientation et renforce la nano-agrégation, encourageant ainsi l'hyperactivation. Ces preuves concernant un lien possible avec des fonctionnements cellulaires anormaux, caractéristiques du cancer, sont en cours de publication. NANODYGP a élucidé un rôle des mécanismes de nano-agrégation dans les GTPases de Ras associé à leur pathophysiologie dans des maladies graves. Les conclusions seraient un premier pas vers des thérapies ciblées et devraient générer beaucoup d'intérêt dans les sphères pharmaceutiques et biotechnologiques, et ultérieurement jouer un rôle fondamental dans l'amélioration des traitements oncologiques cliniques.
Mots‑clés
Protéine membranaire, cancer, GTPases, nano-agrégation, oncogènes
