Agregación de proteínas de membrana y cáncer
Para funcionar normalmente, el organismo utiliza muchos mecanismos eléctricos y químicos para transmitir señales intra e intercelularmente. Uno de los mecanismos más importantes incluye la participación de las proteínas de fijación de membrana, que convierten los mensajes extracelulares en cascadas de señales intracelulares. Las GTPasas son proteínas que hidrolizan el trifosfato de guanina (GTP) a GDP, eliminando un fosfato. La disfunción de las GTPasas de RAS se relaciona con diferentes afecciones muy graves, incluyendo el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas, por lo que estas proteínas constituyen importantes blancos de acción terapéutica. El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea NANODYGP (Nanoscale operation and dynamics of small GTPases - Identification of novel isoform specifying determinants) es estudiar la relación entre la estructura y la función para encontrar blancos de acción terapéutica. A partir de investigaciones anteriores se plantea que la formación de nanoagregados de GTPasas en la membrana amplifica la señalización al aumentar la frecuencia de los eventos de fijación con efectores citosólicos (intracelulares). Además, con la activación (mediante la fijación de GDP en lugar de GTP), ocurre un mecanismo aún desconocido que cambia la orientación en la membrana y la actividad del dominio de fijación al GTP (G) de la GTPasa. NANODYGP estudió la nanoagregación en las subfamilias Ras y Rab asociadas a la proliferación y tráfico celular, respectivamente. El equipo de trabajo demostró diferencias en la interacción de las proteínas con mutaciones en la orientación del dominio G de Ras H con una proteína nanoagregada. Esto afectó directamente la cantidad de nanoagregados y su ciclo de vida, tal como se demuestra con los modelos matemáticos y los métodos de microscopia fluorescente cuantitativos en células íntegras. Los datos proporcionan información muy interesante que respalda la hipótesis de que las mutaciones de Ras influyen sobre las propiedades de nanoagregación pues afectan a la capacidad de señalización. Siguiendo esta línea de investigación, el equipo de trabajo reveló un mecanismo de acción sin precedentes de las mutaciones en tres oncogenes diferentes de GTPasa de Ras (H, N y K). Las mutaciones afectaron la secuencia de cambio III asociada a la orientación y mejoraron la nanoagregación, fomentando así la hiperactivación. La prensa ha difundido estos resultados que prueban una posible relación con las funciones celulares anormales sintomáticas del cáncer. NANODYGP ha encontrado que la fisiopatología de las GTPasas de Ras en afecciones muy dañinas se asocia a sus mecanismos de nanoagregación. Estos resultados pueden aplicarse en tratamientos dirigidos y se espera que despierten mucho interés dentro de los sectores de la farmacéutica y la biotecnología, y que, a la larga, sean fundamentales para mejorar los tratamientos clínicos del cáncer.
Palabras clave
Proteína de membrana, cáncer, GTPasas, nanoagregación, oncogenes
