Zusammenhang zwischen Clustering von Membranproteinen und Krebs
Im Körper interagieren zahlreiche elektrische und chemische Mechanismen, die Signale innerhalb und zwischen Zellen weiterleiten und eine normale Funktion gewährleisten. Eine der wichtigsten Aufgaben ist die Umwandlung extrazellulärer Signale in intrazelluläre Signalkaskaden durch membranständige Proteine. GTPasen sind Proteine, die Guanin-Triphosphat (GTP) an GDP hydrolysieren, indem ein Phosphatrest entfernt wird. Fehlfunktionen bei RAS-GTPasen werden mit schweren Krankheiten wie Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert, was diese Proteine zu wichtigen therapeutischen Zielen macht. Das EU-finanzierte Projekt NANODYGP (Nanoscale operation and dynamics of small GTPases - Identification of novel isoform specifying determinants) führte Struktur-Funktions-Analysen durch, um neue therapeutische Ziele zu finden. Frühere Studien legten nahe, dass die Bildung von GTPasen-Nanoclustern in der Membran die Signalgebung verstärkt, indem die Häufigkeit der Bindungsereignisse durch cytosolische (intrazelluläre) Effektoren erhöht wird. Weiterhin wird bei der Aktivierung (mit GDP statt GTP) die Orientierung der GTP-bindenden (G) Domäne der GTPase in der Membran wie auch die Aktivität durch einen Mechanismus verändert, der bislang nicht erforscht ist. Der Schwerpunkt von NANODYGP lag daher auf Nano-Clustern in den Untergruppen Ras und Rab, die mit Zellproliferation und Zellhandel assoziiert sind. Das Team zeigte, dass Mutanten der H-Ras G- Domänorientierung differenziell mit einem Nanocluster-Gerüstprotein interagieren. Dies beeinflusst direkt die Quantität und Lebensdauer von Nanoclustern und wurde mit mathematischen Modellen und quantitativen fluoreszenzmikroskopischen Methoden in intakten Zellen nachgewiesen. Die Daten lieferten aussagefähige Belege, dass Ras-Mutationen die Signalgebung durch Veränderung von Nanoclustereigenschaften beeinträchtigen. Aufbauend darauf wurde ein neuer Wirkmechanismus von Mutationen in drei verschiedenen Ras-GTPase-Onkogenen (H, N und K) enthüllt. Die Mutationen betreffen die Switch-III-Region, die die Orientierung vermittelt und das Nano-Clustering und damit die Hyperaktivierung fördert. Diese Ergebnisse belegen einen möglichen Zusammenhang mit krebsspezifischen Prozessen und wurden in der Fachpresse veröffentlicht. NANODYGP enthüllte, wie das Nano-Clustering bei Ras-GTPasen die Pathophysiologie schwerwiegender Krankheiten fördern kann. Die Ergebnisse fördern zielgerichtete Therapien und sind für die pharmazeutische und biotechnologische Forschung relevant, um die künftige klinische Behandlung von Krebserkrankungen deutlich zu verbessern.
