Klastrowanie białka błonowego a nowotwór
Ciało wykorzystuje niezliczoną ilość elektrycznych i chemicznych mechanizmów, by przekazywać sygnały w obrębie komórek i pomiędzy nimi, zachowując w ten sposób prawidłowość funkcjonowania. Jeden z najważniejszych mechanizmów opiera się na białkach błonowych, które przekształcają bodźce zewnątrzkomórkowe na wewnątrzkomórkowe kaskady sygnałów. GTP-azy to białka, które hydrolizują guanozyno-trifosforan (GTP) do GDP, usuwając jedną resztę fosforanową. Nieprawidłowemu funkcjonowaniu GTP-az RAS towarzyszą poważne schorzenia, w tym choroby nowotworowe i neurodegeneracyjne, co czyni je ważnymi miejscami docelowymi dla terapii. Zespół finansowanego przez UE projektu NANODYGP (Nanoscale operation and dynamics of small GTPases - Identification of novel isoform specifying determinants) za cel postawił sobie ustalenie związków między budową a funkcją, co umożliwiłoby wskazanie miejsc docelowych terapii. Wyniki poprzednich badań sugerowały, że formacja nanoklastrów GTP-az na błonie wzmacnia sygnały przez zwiększanie częstotliwości wiązań z efektorami cytozolu (wewnątrzkomórkowymi). Dodatkowo, po aktywacji (za pomocą wiązania z GDP zamiast z GTP) za pomocą nieznanego mechanizmu domena wiążąca GTP (G) GTP-azy zmienia swoje położenie w błonie i sposób działania. Celem badań zespołu NANODYGP było nanoklastrowanie w podrodzinach Ras i Rab związane odpowiednio z rozmnażaniem się komórki i jej przemieszczaniem się. Zespół wykazał, że mutanty przestrzenne domeny G H-Ras wykazywały różnice w interakcji z białkiem rusztowania nanoklastrowego. Miało to bezpośredni wpływ na ilość i żywotność nanoklastrów, co zostało wykazane zarówno za pomocą modelowania matematycznego, jak i metod ilościowej fluorescencji mikroskopowej na nienaruszonych komórkach. Uzyskane dane w znaczącym stopniu potwierdzają hipotezę, że mutacje Ras mogą wpływać na zdolność przesyłania sygnałów przez oddziaływanie na właściwości w zakresie nanoklastrowania. Podążając tym tropem, zespół odkrył nieznany dotąd mechanizm działania mutacji w trzech różnych onkogenach GTP-azy Ras (H, N, i K). Mutacje te miały wpływ na region przełącznika III, zmieniając jego orientację oraz pobudzając nanoklastrowanie i hiperaktywację. Dowody wskazujące na potencjalny związek z nieprawidłowym funkcjonowaniem komórki, typowym dla procesu nowotworowego, są w trakcie przygotowania do publikacji. Zespół NANODYGP wyjaśnił rolę mechanizmów nanoklastrowania w GTP-azach Ras w kontekście ich patofizjologii obserwowanej w wyniszczających chorobach. Uzyskane rezultaty sugerują miejsca docelowe terapii i mają szansę stać się przedmiotem dużego zainteresowania środowiska farmaceutycznego i biotechnologicznego. Mogą również odegrać fundamentalną rolę w postępie prac nad klinicznymi metodami terapii nowotworowej.
Słowa kluczowe
Białko błonowe, nowotwór, GTP-azy, nanoklastrowanie, onkogeny
