I cluster delle proteine di membrana e il cancro
Il corpo impiega una miriade di meccanismi elettrici e chimici per trasportare i segnali all’interno delle cellule e tra una cellula e l’altra per garantire il normale funzionamento. Uno dei più importanti riguarda le proteine legate alla membrana, che trasformano i messaggi extracellulari in cascate di segnali intracellulari. Le GTPasi sono proteine che idrolizzano la guanina trifosfato (GTP) in GDP, rimuovendo un fosfato. La disfunzione delle RAS GTPasi è associata a malattie molto gravi, tra cui il cancro e le patologie neurodegenerative, pertanto rappresenta un obiettivo terapeutico importante. Il progetto NANODYGP (Nanoscale operation and dynamics of small GTPases - Identification of novel isoform specifying determinants), finanziato dall’UE, ha analizzato i rapporti tra struttura e funzione che possono costituire altrettanti obiettivi a cui indirizzare le possibili terapie. Le ricerche condotte in precedenza suggeriscono che la formazione di nanocluster di GTPasi sulla membrana amplifichi la segnalazione, aumentando la frequenza degli eventi di legame con attivatori citosolici (intracellulari). Con l’attivazione (con legame GDP anziché GTP), inoltre, il dominio del legame GTP (G) della GTPasi cambia l’orientamento e l’attività che svolge nella membrana in base a un meccanismo non noto. Il team NANODYGP, in particolare, ha concentrato la sua attenzione sulla formazione di nano-cluster delle sotto-famiglie Ras e Rab, associate rispettivamente alla proliferazione e al traffico cellulare. Gli scienziati hanno dimostrato che i mutanti dell’orientamento del dominio G H-Ras interagivano diversamente con una proteina di scaffold in nanocluster, con conseguenze dirette sulla quantità e sulla durata dei nanocluster, come mostrato sia con la modellazione matematica sia con i metodi di microscopia a fluorescenza quantitativa sulle cellule intatte. I dati confermano in modo molto interessante l’ipotesi che le mutazioni dei Ras possano influire sulla capacità di segnalazione incidendo sulle proprietà dei nano-cluster. Proseguendo questa direzione di ricerca, il team ha scoperto un meccanismo di azione senza precedenti nelle mutazioni di tre diversi oncogeni Ras GTPasi (H, N e K). Le mutazioni hanno interessato la regione dello switch III che media l’orientamento e hanno potenziato la formazione di nano-cluster, promuovendo l’iperattivazione. Questa evidenza di un possibile legame con funzioni cellulari anomale sintomatiche del cancro è attualmente oggetto di articoli in corso di stampa. NANODYGP ha chiarito il ruolo svolto dai meccanismi di formazione dei nano-cluster nelle Ras GTPasi in relazione alla loro patofisiologia in malattie devastanti. I risultati potranno portare a terapie mirate e sono destinati a suscitare grande interesse nell’ambiente farmaceutico e delle biotecnologie e a svolgere in futuro un ruolo fondamentale nello studio di trattamenti clinici più efficaci contro il cancro.
Parole chiave
Proteina di membrana, cancro, GTPasi, nano-cluster, oncogeni
