El desarrollo de la enfermedad de Parkinson
En la EP se produce de manera simultánea una pérdida sustancial de neuronas en la materia gris y la formación de agregados anormales de proteínas dentro de las células nerviosas. Estos agregados, denominados cuerpos de Lewy (CL), están constituidos principalmente por sinucleína. Estudios recientes sugieren que la α-sinucleína podría ser responsable del inicio y de la propagación del proceso patológico en la EP. El proyecto financiado por la Unión Europea AGELYSPARK (Role of the lysosomal dysfunction during aging, and implication for Parkinson’s Disease) se centró en la determinación de este proceso. Los socios del proyecto desarrollaron modelos experimentales de ratón y de primate de gran relevancia clínica mediante el estudio de la interacción de múltiples causas plausibles de la muerte celular en la EP. Para evaluar el papel de la alteración de la función de los lisosomas durante el envejecimiento, los socios de AGELYSPARK inhibieron la degradación mediada por lisosomas en modelos in vitro e in vivo con senescencia celular acelerada. La prueba in vivo fue desarrollada en modelos de ratón con senescencia acelerada, que se caracterizada por la formación dependiente de la edad de agregados de proteínas. Gracias al desarrollo de nuevos modelos experimentales que combinan el envejecimiento y la alteración de la función de los lisosomas fue posible estudiar los mecanismos de formación de los agregados de los CL y su potencial importancia. La principal hipótesis estudiada por los socios de AGELYSPARK fue si la presencia de un factor patogénico en el cerebro podría desencadenar la formación de los CL ricos en agregados de α-sinucleína. La prueba in vivo incluyó la inyección de fracciones de líquido cefalorraquídeo de pacientes con EP en el cerebro de modelos animales. Tanto en ratones como en monos, la inoculación de extractos de CL derivados de células de la EP provocó la neurodegeneración progresiva, que se inició en los terminales dopaminérgicas estriados. Esto indica que las formas insolubles de α-sinucleína que están presentes en los CL derivados de células de la EP son de hecho patogénicos. Estos resultados tienen importante implicaciones para el desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad para la EP, centradas en actuar de manera específica en los niveles de expresión, la conversión patológica y/o la transmisión célula-célula de α-sinucleína.
Palabras clave
Enfermedad de Parkinson, modelo animal, neurodegeneración, cuerpos de Lewy, α-sinucleína, sistema autofágico-lisosomal, ATP13A2
