La progressione della malattia di Parkinson
Nel morbo di Parkinson, si verifica una consistente perdita cellulare nella substantia nigra e contemporaneamente la formazione di aggregati proteici anomali all’interno delle cellule nervose. Chiamati corpi di Lewy, questi aggregati sono composti principalmente da sinucleina. Evidenze recenti suggeriscono che l’α-sinucleina possa essere responsabile dell’avvio e della diffusione del processo patologico della malattia perciò il progetto AGELYSPARK (Role of the lysosomal dysfunction during aging, and implication for Parkinson’s Disease), finanziato dall’UE, ha cercato analizzarlo in modo più approfondito sviluppando modelli di ratto e di primati clinicamente rilevanti e studiando l’interazione di varie delle probabili cause di morte cellulare che si verificano nel morbo di Parkinson. Per valutare il ruolo della disfunzione lisosomiale durante l’invecchiamento, il team AGELYSPARK ha inibito il percorso di degradazione mediato a livello lisosomiale in un modello in vitro di cellule con senescenza accelerata. I test in vivo sono stati eseguiti su modelli di ratto con senescenza accelerata, caratterizzati da formazione di aggregati dipendenti dall’età. Grazie alla creazione di nuovi modelli che combinano l’invecchiamento e i danni lisosomiali, è stato possibile studiare i meccanismi di formazione e il possibile significato delle inclusioni di corpi di Lewy. L’ipotesi principale considerata dagli scienziati di AGELYSPARK era la possibilità che la presenza di un fattore patogeno nel cervello potesse attivare la formazione di aggregati di corpi di Lewy. I test condotti in vivo hanno previsto, tra l’altro, l’iniezione di frazioni di fluido cerebrospinale di pazienti affetti da morbo di Parkinson nei cervelli dei modelli animali. Sia nei ratti sia nei primati, le inoculazioni di estratti di corpi di Lewy derivati da malati di Parkinson hanno provocato una neurodegenerazione progressiva a partire dai terminali dopaminergici striatali, indicando che le forme insolubili di α-sinucleina che vi sono contenute sono effettivamente patogene. Questi risultati presentano implicazioni importanti per lo sviluppo di terapie in grado di modificare la malattia, mirate ai livelli di espressione, alla conversione patologica e/o alla trasmissione da cellula a cellula dell’α-sinucleina.
Parole chiave
Malattia di Parkinson, modello animale, neurodegenerazione, corpi di Lewy, α-sinucleina, percorso di autofagia lisosomiale, ATP13A2
