Das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit
Bei der Parkinson-Krankheit geht ein substanzieller Zellverlust in der Substantia nigra mit der parallelen Bildung abnormaler Proteinkomplexe innerhalb der Nervenzellen einher. Diese als Lewy-Körperchen (Lewy Bodies, LB) bezeichneten Komplexe bestehen größtenteils aus Synuclein. Die neuesten wissenschaftlichen Beweise legen nahe, dass α-Synuclein für die Initiierung und Ausbreitung des pathologischen Prozesses der Parkinson-Krankheit verantwortlich sein könnte. Das EU-finanzierte Projekt AGELYSPARK (Role of the lysosomal dysfunction during aging, and implication for Parkinson’s Disease) war darauf ausgerichtet, diesen Prozess zu ergründen. Im Zuge des Projekts wurden durch die Untersuchung des Zusammenwirkens mehrerer wahrscheinlicher Ursachen für den Zelltod bei der Parkinson-Krankheit klinisch relevante Maus- und Primatenmodelle entwickelt. Um die Rollen der lysosomalen Dysfunktion im Zuge des Alterungsprozesses zu beurteilen, wurde über das AGELYSPARK-Projekt der über Lysosomen vermittelte Abbaupfad in einem in-vitro-Modell zu alterungsbeschleunigten Zellen unterdrückt. Es wurden in-vivo-Tests an alterungsbeschleunigten Mäusemodellen durchgeführt, die durch eine altersabhängige Bildung von Komplexen charakterisiert waren. Durch die Entwicklung neuer Modelle, die altersbedingte und lysosomale Schäden aufweisen, war es möglich, die Bildungsmechanismen und die potenzielle Bedeutung Lewy-Körperchen-ähnlicher Inklusionen zu untersuchen. Die im Rahmen des AGELYSPARK-Projekts untersuchte zentrale Hypothese war, ob die Präsenz eines pathogenen Faktors im Gehirn die Lewy-Körperchen-Komplexbildung auslösen könnte. Die in-vivo-Tests beinhalteten die Verabreichung von Knochenmarksflüssigkeit von Patienten mit der Parkinson-Krankheit an das Gehirn von Tiermodellen. Sowohl bei Mäusen als auch bei Affen verursachte eine Impfung mit PD-basierten Lewy-Körperchen-Proben eine fortschreitende Neurodegeneration, die an den striatalen dopaminergen Verbindungsstellen einsetzte. Dies legt nahe, dass unlösliche α-Synucleinformen, die sich in den PD-basierten Lewy-Körperchen befinden, tatsächlich krankheitsverursachend wirken. Diese Resultate haben weitreichende Folgen für die Entwicklung krankheitsmodifizierender PD-Behandlungen, die auf das Expressionsniveau, die pathologische Umwandlung und/oder die intrazelluläre Übertragung von α-Synuclein ausgerichtet sind.
