La progression de la maladie de Parkinson
Dans la maladie de Parkinson, une perte cellulaire substantielle dans la sustantia nigra (substance noire) a lieu en même temps que la formation des agrégats de protéine anormaux au sein des cellules nerveuses. Dénommés corps de Lewy, ces agrégats sont composés en grande partie de synucléine. Des preuves récentes suggèrent que l'α-synucléine est responsable du déclenchement et de la propagation du processus pathologique de la maladie de Parkinson. Le projet AGELYSPARK (Role of the lysosomal dysfunction during aging, and implication for Parkinson's Disease), financé par l'UE, s'est concentré sur la découverte de ce processus. Le projet a développé des modèles murins et primates pertinents grâce à l'étude de l'interaction de nombreuses causes probables de la mort cellulaire dans la maladie de Parkinson. Afin d'évaluer le rôle du dysfonctionnement lysosomal lors du vieillissement, AGELYSPARK a inhibé la voie de dégradation à transmission lysosomale dans un modèle in vitro de cellules accélérées par la sénescence. La mise à l'essai in vivo a été effectuée sur des modèles murins accélérés par la sénescence, caractérisés par la formation d'agrégats dépendant de l'âge. En établissant de nouveaux modèles associant le vieillissement et le dysfonctionnement lysosomal, on a pu étudier les mécanismes de la formation et la signification potentielle des inclusions similaires aux corps de Lewy. AGELYSPARK a notamment exploré si la présence d'un facteur pathogénique dans le cerveau pourrait déclencher la formation d'agrégat de corps de Lewy. Le test in vivo comprenait l'injection de fractions de fluide cérébrospinal de patients atteints de la maladie de Parkinson dans les cerveaux des modèles animaux. Chez les souris et les singes, les inoculations d'extraits de corps de Lewy dérivés de la maladie de Parkinson provoquaient une neurodégénérescence progressive démarrant des terminaux dopaminergiques striataux. Cela indique que les formes insolubles de l'α-synucléine comprises dans les corps de Lewy dérivés de la maladie de Parkinson sont en effet pathogéniques. Ces résultats ont d'importantes implications pour le développement de thérapies modificatrices de la maladie pour la maladie de Parkinson, visant à cibler les niveaux d'expression, la conversion pathologique et/ou la transmission cellule à cellule d'une α-synucléine.
Mots‑clés
Maladie de Parkinson, modèle animal, neurodégénérescence, corps de Lewy, α-synucléine, voie d'autophagie-lysosomale, ATP13A2