Des modèles expérimentaux pour une maladie frappant les neurones moteurs Des outils fiables sont nécessaires pour comprendre l'étiologie des maladies neurodégénératives. À cette fin, des chercheurs européens ont mis au point de nouveaux modèles pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA) en vue d'étudier les mécanismes sous-jacents provoquant la mort des neurones. Santé © molekuul_be, Shutterstock La SLA est une maladie neurodégénérative fatale caractérisée par la mort des neurones moteurs. Les patients décèdent dans les 2 à 5 ans suivant le diagnostic en raison d'une déficience des muscles respiratoires. La première mutation associée à la SLA héréditaire a été constatée au niveau du gène de la superoxyde dismutase 1 (SOD1) impliqué dans la destruction des radicaux libres. Les études menées par la suite sur les modèles animaux porteurs du gène mutant ont indiqué que de nombreux types de cellules distincts contribuent aux mécanismes pathologiques de la SLA. Les dernières preuves en date attestent le rôle des glies, ces cellules qui soutiennent les neurones du cerveau et de la moelle épinière, dans l'apparition et la progression de la maladie. Des études portant sur les cellules progénitrices neuronales induites (iNPC) des patients SLA ont modélisé les formes sporadiques et familiales de la maladie et démontré l'effet toxique des astrocytes. Le projet TOXICITY IN MND (Screening of candidate targets for astrocytic toxicity in motor neurone disease), financé par l'UE, visait à identifier les facteurs qui contribuent à cette toxicité induite par les astrocytes. Le but ultime consistait à utiliser des techniques de thérapie génique pour inhiber ces gènes toxiques et améliorer l'activité et la survie neuronales. Dans ce contexte, des chercheurs ont analysé l'expression génique des astrocytes d'un modèle murin du SLA et identifié plusieurs gènes et séquences potentiellement impliqués dans la toxicité des astrocytes. Ils ont notamment privilégié les gènes appartenant ou régulant le système complémentaire, l'inflammation et les réactions immunitaires des glies. D'un point de vue thérapeutique, le groupe a passé au crible 1 200 médicaments afin d'isoler les composés chimiques qui réduisaient la toxicité des glies et favorisaient la survie des neurones. Ils ont ainsi découvert 17 composants plus efficaces pour la protection des neurones que le seul médicament approuvé par la FDA pour les patients SLA, à savoir le Riluzole. Par ailleurs, ils ont employé la thérapie génique pour inhiber SOD1 dans le modèle animal de la maladie à différents moments. Les scientifiques ont également prouvé l'efficacité et la sécurité de cette approche chez les primates non humains. Globalement, le projet TOXICITY IN MND a réussi à mettre au point plusieurs nouveaux modèles in vitro de la forme sporadique et génétique de SLA. Grâce à ces outils, les études à venir offriront une occasion unique d'élargir l'analyse des médicaments et ouvriront la voie à des traitements personnalisés. Mots‑clés Modèle, neurone moteur, sclérose latérale amyotrophique, SOD1, glies, astrocyte, thérapie génique, médicament
