Modele eksperymentalne choroby neuronu ruchowego
ALS to śmiertelna neurodegeneracyjna choroba, charakteryzują się obumieraniem neuronów ruchowych. Pacjenci umierają w ciągu 2-5 lat od postawienia diagnozy z powodu niewydolności mięśni oddechowych. Pierwsza mutacja związana z ALS uwarunkowanym genetycznie została zlokalizowana w genie dysmutaza ponadtlenkowa 1 (SOD1), który jest zaangażowany w walkę z wolnymi rodnikami. Kolejne badania na modelach zwierzęcych z ludzkim zmutowanym genem wskazały, że wiele różnych rodzajów komórek odgrywa rolę w pojawieniu się patologicznych mechanizmów ALS. Ostanie wyniki badań podkreślają rolę komórek glejowych, czyli komórek wspierających neurony w mózgu i rdzeniu kręgowym, w pojawieniu się i rozwoju choroby. Badania na indukowanych nerwowych komórkach progenitorowych (iNPC) pobranych od pacjentów z ALS modelowały zarówno sporadyczne, jak i uwarunkowane genetycznie postacie choroby i wykazały toksyczne działanie astrocytów. Uczestnicy finansowanego przez UE projektu TOXICITY IN MND (Screening of candidate targets for astrocytic toxicity in motor neurone disease) pracowali nad identyfikacją czynników, które mają wpływ na toksyczność wywołaną przez astrocyty. Najważniejszym celem było wykorzystanie podejścia terapii genowej do wyciszenia tych toksycznych genów oraz poprawienie aktywności komórek nerwowych oraz ich przeżycia. W tym kontekście, naukowcy przeprowadzili analizę ekspresji genów astrocytów na mysim modelu ALS i zidentyfikowali kilka genów kandydatów oraz szlaków, które mogą być odpowiedzialne z toksyczność astrocytów. Szczególną uwagę zwrócono na geny należące do lub regulujące układ dopełniacza, zapalenie oraz reakcje odpornościowe komórek glejowych. Z perspektywy terapeutycznej, konsorcjum przeanalizowało 1200 leków żeby określić związki chemiczne, które obniżyły toksyczność komórek glejowych i pomogły w przeżyciu neuronów. Naukowcy odkryli 17 związków, które skuteczniej chroniły neurony niż same leki zatwierdzone przez FDA, stosowane u pacjentów z ALS, tj. Riluzol. Dodatkowo, zastosowali podejście terapii genowej aby wyciszyć gen SOD1 w modelu zwierzęcym choroby w różnych punktach czasowych. Badacze udowodnili ponadto skuteczność i bezpieczeństwo tego podejścia u naczelnych niebędących ludźmi. Podsumowując, projekt TOXICITY IN MND przyczynił się do opracowania kilku nowych modeli in vitro zarówno sporadycznej jak i uwarunkowanej genetycznie postaci ALS. Dzięki wykorzystaniu tych narzędzi przyszłe badania dostarczą unikalnej szansy, aby rozszerzyć zakres badań leków oraz utorować drogę do leczenia spersonalizowanego.
Słowa kluczowe
Model, neuron ruchowy, stwardnienie zanikowe boczne, SOD1, komórki glejowe, astrocyty, terapia genowa, lek
