Modelli sperimentali di malattia neuromotoria
La SLA è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla morte di motoneuroni. I pazienti muoiono entro 2-5 anni dalla diagnosi, a causa dell’insufficienza funzionale dei muscoli respiratori. La prima mutazione associata all’ALS familiare è stata localizzata nel gene della superossido dismutasi 1 (SOD1), implicato nella distruzione dei radicali liberi. I successivi studi su modelli animali portatori del gene mutante umano hanno indicato che molti tipi di cellula diversi contribuiscono ai meccanismi patologici dell’ALS. Prove recenti sottolineano il ruolo della neuroglia (le cellule che supportano i neuroni nel cervello e nel midollo spinale) nello sviluppo e nella progressione della malattia. Gli studi con cellule progenitrici neurali indotte (iNPC) ricavate da pazienti affetti da ALS hanno creato modelli sia di forme sporadiche che familiari della malattia e hanno dimostrato l’effetto tossico degli astrociti. Il progetto TOXICITY IN MND (Screening of candidate targets for astrocytic toxicity in motor neurone disease), finanziato dall’UE, intendeva individuare i fattori che contribuiscono a tale tossicità mediata da astrociti, con il fine ultimo di utilizzare approcci di terapia genica per silenziare tali geni tossici e migliorare l’attività neuronale e la sopravvivenza. In tale quadro, i ricercatori hanno eseguito analisi di espressione genica su astrociti di modello murino di ALS, identificando vari geni e vie candidati potenzialmente implicati nella tossicità degli astrociti. Una particolare attenzione è stata dedicata ai geni che appartengono o regolano il sistema di complemento, l’infiammazione e la risposta immunitaria da parte della neuroglia. Dal punto di vista terapeutico, il consorzio ha vagliato 1 200 farmaci, per identificare i composti chimici che avessero ridotto la tossicità della neuroglia e salvato la sopravvivenza neuronale. Hanno scoperto 17 composti rivelatisi più efficaci nella protezione di neuroni rispetto all’unico farmaco approvato dalla FDA utilizzato sui pazienti affetti da ALS, vale a dire il riluzolo. Inoltre, hanno impiegato un approccio basato su terapia genica per silenziare la SOD1 nel modello animale della malattia in diversi momenti determinati. I ricercatori hanno anche dimostrato l’efficacia e la sicurezza di questo approccio in primati non umani. Nel complesso, il progetto TOXICITY IN MND è riuscito a sviluppare una serie di nuovi modelli in vitro della forma sia sporadica che genetica di ALS. Mediante tali strumenti, ulteriori studi forniranno un’occasione unica di ampliare lo screening di farmaci e aprire percorsi verso trattamenti personalizzati.
