Experimentelle Modelle für die Erkrankung der Motoneuronen

Um die Ätiologie von neurodegenerativen Erkrankungen zu verstehen, sind zuverlässige Werkzeuge notwendig. In Hinblick auf dieses Ziel entwickelten europäische Wissenschaftler neue Modelle für die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), um die zugrunde liegenden Mechanismen, die zum neuronalen Tod führen, zu untersuchen.

Gesundheit

ALS ist eine tödliche neurodegenerative Erkrankung, bei der die motorischen Neuronen absterben. Die Patienten sterben meist 2 bis 5 Jahre nach der Diagnose durch den Ausfall der Atemmuskulatur. Die erste Mutation, die mit familiärer ALS in Verbindung gebracht wurde, wurde im SOD1-Gen (Superoxid-Dismutase 1) lokalisiert, das an der Zerstörung von freien Radikalen beteiligt ist. Nachfolgende Studien an Tiermodellen mit dem mutierten menschlichen Gen wiesen darauf hin, dass viele verschiedene Zelltypen zu den pathologischen Mechanismen der ALS beitragen. Neuere Erkenntnisse unterstreichen eine Rolle der Gliazellen, die die Neuronen im Gehirn und im Rückenmark unterstützen, bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der Krankheit. Forschungen mit induzierten neuralen Vorläuferzellen (iNPC) von ALS-Patienten modellierten sowohl sporadische als auch familiäre Formen der Krankheit und demonstrierten die toxische Wirkung von Astrozyten. Das EU-finanzierte Projekt TOXICITY IN MND (Screening of candidate targets for astrocytic toxicity in motor neurone disease) wollte die Faktoren identifizieren, die zu dieser Astrozyten-vermittelten Toxizität beitragen. Das ultimative Ziel war die Nutzung von Gentherapieansätzen, um diese toxischen Gene auszuschalten und die Aktivität und das Überleben der Neuronen zu verbessern. In diesem Zusammenhang führten die Forscher eine Genexpressionsanalyse von Astrozyten aus dem ALS-Mausmodell durch und identifizierten mehrere Kandidatengene und -Pfade, die an der Astrozyten-Toxizität beteiligt sein könnten. Dabei wurde besonderer Wert auf Gene gelegt, die zum Komplementsystem, zu Entzündungen und den Immunantworten von Gliazellen gehören oder diese regulieren. Aus therapeutischer Sicht screente das Konsortium 1.200 Medikamente, um chemische Verbindungen zu identifizieren, die Glia-Toxizität verringerten und das Überleben der Neuronen verbesserten. Sie entdeckten 17 Verbindungen, die für den Schutz der Neuronen effektiver waren als Riluzol, das einzige von der FDA zugelassene Medikament für ALS-Patienten. Gleichzeitig verwendeten sie einen Gentherapieansatz, um SOD1 im Tiermodell der Krankheit zu verschiedenen Zeitpunkten auszuschalten. Die Forscher bewiesen auch die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Ansatzes bei nicht-menschlichen Primaten. Insgesamt entwickelte TOXICITY IN MND erfolgreich eine Reihe von neuen in-vitro-Modellen sowohl der sporadischen als auch der genetischen Form von ALS. Mithilfe dieser Werkzeuge werden zukünftige Studien eine einmalige Gelegenheit bieten, das Screening von Arzneimittel auszuweiten und neue Wege zu einer personalisierten Behandlungen zu eröffnen.

Schlüsselbegriffe

Modell, Motoneuron, amyotrophe Lateralsklerose, SOD1, Gliazellen, Astrozyten, Gentherapie, Arzneimittel

Screening of candidate targets for astrocytic toxicity in motor neurone disease

Experimentelle Modelle für die Erkrankung der Motoneuronen

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