Comprensión de la base genética del envejecimiento saludable y las enfermedades metabólicas
En la región europea de la Organización Mundial de la Salud, la diabetes afecta a cerca de sesenta millones de personas. Ello comporta un gasto sanitario valorado en varios miles de millones de euros. La prevalencia de los trastornos metabólicos se está incrementando de forma aguda en todos los grupos de edad, situación que pone en mayores dificultades económicas a la sanidad europea y que afecta a la calidad de vida y la esperanza de vida de los ciudadanos europeos. En torno a cuatro mil polimorfismos de nucleótido único se han asociado a más de doscientos rasgos concretos o trastornos. Sin embargo, la función y el efecto clínico de las variantes genéticas y sus vías asociadas están aún por determinar. El equipo del proyecto HUMAN (Health and the understanding of metabolism, aging and nutrition) tratará de resolver los interrogantes pendientes así como crear nuevas herramientas terapéuticas y de investigación. El objetivo es llevar a cabo un fenotipado metabólico multicéntrico a gran escala de modelos animales y celulares humanizados. Se accederá a bancos de células humanas crioconservadas procedentes de cohortes como los semi-supercentenarios de Bolonia y al estudio de longevidad de Leiden. Se seleccionaron fibroblastos procedentes de donantes en función de su perfil genotípico, su fenotipo metabólico y su fenotipo de longevidad sana. Se inducirá la transformación de estas células en células madre pluripotentes para lograr su diferenciación a hepatocitos o células beta pancreáticas y, así, conseguir la humanización de ratones. En el primer periodo del proyecto se realizaron avances considerables en la generación de modelos de ratón con células beta pancreáticas o hepatocitos humanizados. Se obtuvo la aprobación ética correspondiente, se suscribieron acuerdos sobre transferencia de materiales y se redactaron nuevos procedimientos operativos estándar (POE). A continuación, se remitieron a los laboratorios asociados las líneas celulares de fibroblastos necesarias para la producción inducida de células madre pluripotentes, tras lo cual se inició la inducción. También se obtuvo el genotipo de varias muestras de hepatocitos a fin de identificar a los donantes con mayor riesgo o más alelos protectores. Se determinó también que los ratones FRGN con hígado humanizado son modelos más adecuados para estudiar el metabolismo humano que los ratones FRG con hígado humanizado En relación a estrategias farmacéuticas novedosas, el equipo del proyecto se centró en las dianas genéticas terapéuticas como la hormona tiroides y los receptores hepáticos X (LXR). Estos receptores nucleares son factores de transcripción que participan en la lipogénesis, un proceso clave en el metabolismo de las grasas. El agonista de LXR sintético, GW3965, se ha ensayado en ratones con hígado humanizado. El análisis de sus perfiles lipoproteicos, ARN mensajero y la concentración de glucosa en sangre reveló cambios en las vías del metabolismo lipídico así como las concentraciones de glucosa en sangre. En HUMAN se analizarán los efectos de diversos regímenes alimentarios y tratamientos farmacéuticos sobre la regulación de órganos y hormonas en los modelos de ratón humanizados en proceso de elaboración. Además de detectar nuevas dianas terapéuticas, este trabajo impulsará la industria europea en el ámbito sanitario y sectores afines mejorando a la vez la salud humana y la calidad de vida.
Palabras clave
Enfermedades metabólicas, envejecimiento, salud, diabetes, variantes genéticas, metabolismo, nutrición
